新研究：抑制癌癥耐藥基因的同時(shí)也會(huì)讓免疫系統(tǒng)“舉白旗”
2020-04-20
來(lái)源：前瞻網(wǎng)
大多數(shù)癌癥患者遲早會(huì)對(duì)設(shè)計(jì)用來(lái)殺死他們癌癥的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，迫使腫瘤學(xué)家尋找替代方案。
更有問(wèn)題的是，一旦患者的腫瘤對(duì)一種化療產(chǎn)生了耐藥性，它就更有可能對(duì)其他化療產(chǎn)生耐藥性，這是一個(gè)長(zhǎng)期以來(lái)被稱(chēng)為多藥耐藥性的難題。
一旦患者達(dá)到這個(gè)程度，預(yù)后往往很差，在過(guò)去的35年里，科學(xué)家們?cè)噲D通過(guò)實(shí)驗(yàn)藥物來(lái)了解和阻止癌癥中的多藥耐藥性。
有幾種基因被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥多藥耐藥的原因，但其中重要的一種基因被稱(chēng)為多藥耐藥-1 (MDR1)。它的發(fā)現(xiàn)促使科學(xué)家們爭(zhēng)相開(kāi)發(fā)抑制MDR1表達(dá)的藥物。但令科學(xué)家們不解的是，這些MDR1抑制劑藥物在臨床試驗(yàn)中一直令人失望。
但現(xiàn)在，佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所(Scripps Research)科學(xué)家的一項(xiàng)新研究對(duì)這種策略提出了警告。
研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制與癌癥耐藥性相關(guān)的關(guān)鍵基因會(huì)對(duì)一種名為CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的特殊免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生意想不到的副作用。
該研究的一作者、斯克里普斯研究所免疫學(xué)和微生物學(xué)副教授Mark Sundrud博士說(shuō)，這可能會(huì)減弱抗癌免疫反應(yīng)，并可能增加感染的易感性，因?yàn)镃TLs是“殺手”T細(xì)胞，在抗擊病毒和細(xì)菌感染以及腫瘤的過(guò)程中至關(guān)重要。
在周四發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)新的研究中，Sundrud和同事(包括斯克里普斯研究免疫學(xué)家Matthew Pipkin博士)表明, MDR1抑制劑在人類(lèi)癌癥試驗(yàn)中的重復(fù)失敗可能是由于一個(gè)以前從未發(fā)現(xiàn)過(guò)的、基本的MDR1基因在CD8 +細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞中的功能。
利用新的遺傳學(xué)方法來(lái)可視化和功能評(píng)估MDR1在小鼠細(xì)胞中的表達(dá)，研究小組發(fā)現(xiàn)CTLs在恒定和高水平的MDR1表達(dá)方面是獨(dú)特的。
此外，在CTLs中阻止MDR1的表達(dá)，或使用之前在人類(lèi)癌癥試驗(yàn)中測(cè)試過(guò)的抑制劑來(lái)阻斷其功能，會(huì)引發(fā)CTL功能障礙的連鎖反應(yīng)，使這些細(xì)胞無(wú)法抵抗病毒或細(xì)菌感染。
Sundrud說(shuō)，考慮到這些細(xì)胞對(duì)于避開(kāi)大多數(shù)癌癥腫瘤也是必要的，用現(xiàn)有的抑制劑阻斷MDR1也可能削弱對(duì)癌癥的自然免疫反應(yīng)。
Sundrud說(shuō):“在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作者的幫助下，我們觀察了來(lái)自5個(gè)主要淋巴和非淋巴組織(骨髓、胸腺、脾臟、肺和小腸)的老鼠免疫細(xì)胞:”
“很明顯，對(duì)抗感染和癌癥的關(guān)鍵細(xì)胞類(lèi)型，正是那些對(duì)阻斷MDR1功能敏感的細(xì)胞?！?/span>
更多的實(shí)驗(yàn)表明，阻斷MDR1的功能阻礙了CTL對(duì)感染的早期反應(yīng)，當(dāng)這些細(xì)胞迅速繁殖以達(dá)到殺死所有病毒和細(xì)菌入侵者所需的數(shù)量時(shí)。
與這一結(jié)果相一致，MDR1抑制也影響了對(duì)以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和根除的感染的長(zhǎng)期免疫。
它也影響細(xì)胞的能量細(xì)胞器，即線粒體。
“我們認(rèn)為MDR1在幫助線粒體為生長(zhǎng)中的細(xì)胞提供能量方面起著特殊的作用，”Sundrud說(shuō)。
“所以，如果你把這個(gè)拿走，這些細(xì)胞不能支持細(xì)胞分裂的代謝需求，它們會(huì)死亡，這是有道理的。”
一方面，Sundrud說(shuō)，這項(xiàng)研究提出了關(guān)于使用系統(tǒng)性MDR1抑制劑作為癌癥治療的安全性和實(shí)用性的問(wèn)題。
與此同時(shí)，這項(xiàng)研究揭示了決定免疫系統(tǒng)如何抵抗感染和發(fā)展長(zhǎng)期記憶的重要新機(jī)制。
在短期內(nèi)，Sundrud和他的同事們計(jì)劃探索新的方法來(lái)重新設(shè)計(jì)現(xiàn)有的MDR1抑制劑，專(zhuān)門(mén)針對(duì)癌細(xì)胞。
Sundrud說(shuō):“通過(guò)這種方法，你可以在不影響免疫細(xì)胞的情況下，防止癌細(xì)胞對(duì)多種藥物產(chǎn)生抗藥性?！?/span>
原文來(lái)源：
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200417114440.htm
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