導(dǎo)言：前列腺癌是美國(guó)男性中常見(jiàn)的惡性腫瘤。它也是與癌癥相關(guān)的死亡的第二大常見(jiàn)原因。盡管對(duì)前列腺癌的治療有所改善，但許多晚期患者仍會(huì)產(chǎn)生耐藥性。美國(guó)墨菲特癌癥中心（Moffitt Cancer Center）進(jìn)化治療優(yōu)異中心的研究人員認(rèn)為，基于進(jìn)化原理的適應(yīng)性治療可能會(huì)通過(guò)預(yù)防耐藥性的發(fā)展和延長(zhǎng)患者的存活率而成為治療前列腺癌的有效方法。
近日，墨菲特癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)在《自然通訊》雜志上發(fā)表了一篇研究。他們仔細(xì)研究了一個(gè)模型和數(shù)據(jù)，該模型和數(shù)據(jù)表明患者在治療早期對(duì)前列腺特異性抗原（PSA）生物標(biāo)志物的改變可以預(yù)測(cè)適應(yīng)治療的后續(xù)治療周期的結(jié)果。這些模型可用于根據(jù)不斷變化的腫瘤生長(zhǎng)和生物標(biāo)志物模式設(shè)計(jì)針對(duì)患者的治療方法。
通常情況下，前列腺癌患者會(huì)接受放射治療或外科手術(shù)來(lái)進(jìn)行治療，隨后的雄激素阻斷治療（ADT）在較大耐受劑量下殺死盡可能多的腫瘤細(xì)胞。盡管對(duì)這種方法的初反應(yīng)通常是有效的，但患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，并且腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)。
研究作者，墨菲特綜合數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)（IMO）部門(mén)協(xié)會(huì)成員?？啤ざ鞯铝郑℉eiko Enderling）博士說(shuō)：“通過(guò)較大程度地選擇抗藥性表型并消除其他競(jìng)爭(zhēng)性種群，持續(xù)治療實(shí)際上可能會(huì)加速抗藥性種群的出現(xiàn)，這是一種經(jīng)過(guò)充分研究的進(jìn)化現(xiàn)象，稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)釋放。”
恩德林和他的團(tuán)隊(duì)與杜克大學(xué)、卡羅來(lái)納大學(xué)和亞利桑那州立大學(xué)的科學(xué)家合作，認(rèn)為代替連續(xù)使用較大耐受劑量，更好的方法是采用間歇性給藥的適應(yīng)性治療。這種治療策略是基于個(gè)體患者生物標(biāo)志物水平變化的模式。根據(jù)患者特異性標(biāo)志物和腫瘤動(dòng)態(tài)，治療可能會(huì)增加或減少，甚至?xí)簳r(shí)停止。
IMO的另一位研究員蕾妮·布雷迪（Renee Brady）博士說(shuō)：“要充分利用間歇性前列腺癌治療的潛力，需要確定ADT耐藥機(jī)制，預(yù)測(cè)個(gè)體反應(yīng)并確定潛在的針對(duì)患者的，臨床上可行的觸發(fā)因素，以暫停和恢復(fù)間歇性雄激素阻斷治療（IADT）周期。”她補(bǔ)充說(shuō)，而數(shù)學(xué)建模的進(jìn)步可以克服這個(gè)看似艱巨的挑戰(zhàn)。
先前的數(shù)學(xué)模型基于各種不同的阻力機(jī)制，并且包含眾多變量。但是，他們不能完全預(yù)測(cè)患者對(duì)IADT的反應(yīng)和結(jié)果。墨菲特團(tuán)隊(duì)基于不同的理論建立了模型。他們假設(shè)前列腺癌干細(xì)胞導(dǎo)致患者之間的腫瘤差異和治療失敗。該模型可以模擬和預(yù)測(cè)IADT期間三個(gè)因素的動(dòng)態(tài)：前列腺癌細(xì)胞、分化的癌細(xì)胞和生物標(biāo)志物PSA。研究人員驗(yàn)證了他們的模型，表明干細(xì)胞與IADT耐藥性高度相關(guān)。具有抗藥性的患者更有可能擁有具有更高自我更新率的干細(xì)胞，從而導(dǎo)致每個(gè)治療周期中前列腺癌干細(xì)胞水平更高以及生物標(biāo)志物PSA水平改變。
圖1：在第三個(gè)治療期間產(chǎn)生抗藥性的患者。由于較高的自我更新率，PCaSC人群在耐藥患者中迅速增加，而在反應(yīng)患者中則緩慢增加。
研究人員將干細(xì)胞樣性質(zhì)（PCaSCs）定義為對(duì)低睪丸激素環(huán)境較不敏感但仍在一定程度上依賴(lài)雄激素受體途徑的細(xì)胞群體。由于PCaSC對(duì)ADT具有抗藥性，因此使用不能直接通過(guò)AR途徑起作用的替代療法可能是有益的。模型分析表明，在同時(shí)進(jìn)行ADT和IADT的同時(shí)盡早施用多西他賽（DOC）可能會(huì)增加進(jìn)展時(shí)間（TTP）（圖2a,c）。尤其是，模型仿真顯示，當(dāng)給予IADT誘導(dǎo)DOC時(shí)，大多數(shù)患者可能會(huì)受益于> 4.2個(gè)月（DOC六個(gè)周期的長(zhǎng)度(圖2b）。同樣重要的是，模擬可以識(shí)別出早期并發(fā)DOC不能在TTP中獲益的選定患者（圖2d）。
圖2
研究人員將他們的模型與來(lái)自IADT治療研究的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，證明其可以用89％的準(zhǔn)確性預(yù)測(cè)患者耐藥性的發(fā)展。此外，他們還證明了通過(guò)使用該模型，可以預(yù)測(cè)哪些患者將從替代治療中受益。對(duì)于那些預(yù)計(jì)在下一個(gè)IADT周期中會(huì)產(chǎn)生耐藥性的患者，可行的模型還將預(yù)測(cè)可能產(chǎn)生更好臨床結(jié)果的替代治療。
模型驗(yàn)證表明，只有63％的數(shù)據(jù)被準(zhǔn)確地捕獲到了測(cè)試隊(duì)列中。盡管這可能被認(rèn)為是該模型的局限性，但是本研究的主要目的不是以較高的準(zhǔn)確性擬合數(shù)據(jù)，而是開(kāi)發(fā)一種可在臨床上應(yīng)用的預(yù)測(cè)模型。這些結(jié)果證明了使用數(shù)學(xué)模型指導(dǎo)適應(yīng)性療法臨床試驗(yàn)并提供更多個(gè)性化治療選擇以改善患者預(yù)后的可行性。這種從早期治療周期中學(xué)習(xí)并預(yù)測(cè)后續(xù)反應(yīng)的能力為癌癥治療方案增加了必不可少的個(gè)性化和靈活性。
參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-mathematical-patient-outcomes-therapy.html
【2】Brady-Nicholls, R., Nagy, J.D., Gerke, T.A. et al. Prostate-specific antigen dynamics predict individual responses to intermittent androgen deprivation. Nat Commun 11, 1750 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15424-4
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