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  重慶醫(yī)科大學發(fā)文：肝癌靶向治療潛在策略
  
  2025-02-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2月3日，重慶醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting FDFT1 Reduces Cholesterol and Bile Acid Production and Delays Hepatocellular Carcinoma Progression Through the HNF4A/ALDOB/AKT1 Axis”，本研究中，F(xiàn)DFT1被確定為治療肝細胞癌（HCC）的新靶點，也是他汀類藥物的潛在替代品。研究人員通過公共數(shù)據(jù)庫篩選出膽固醇生物合成中的 23 個關(guān)鍵基因，并確定了 FDFT1。臨床樣本顯示，F(xiàn)DFT1 在 HCC 組織中高表達，且這種表型與不良預(yù)后密切相關(guān)。功能上，F(xiàn)DFT1 敲低抑制 HCC 細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并在體外和體內(nèi)抑制肝癌的發(fā)生，而 FDFT1 過表達則促進 HCC 細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。機制上，F(xiàn)DFT1 下調(diào)降低膽固醇和膽汁酸水平，進而增加肝細胞核因子 4α（HNF4A）的轉(zhuǎn)錄活性。實驗表明，HNF4A 與ALDOB的啟動子結(jié)合，促進 ALDOB 的轉(zhuǎn)錄，而 ALDOB 與 AKT1結(jié)合，抑制 AKT1 磷酸化。此外，敲低 FDFT1 并聯(lián)合使用 AKT 抑制劑（AZD5363）治療顯示出顯著的治療潛力。FDFT1 抑制通過 HNF4A/ALDOB/AKT1 軸降低膽固醇和膽汁酸水平，從而延緩肝細胞癌（HCC）的進展。因此，靶向 FDFT1 可能是治療 HCC 的一種新的潛在策略。
  
  肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，約占病例總數(shù)的 90%。近來，葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂被公認為 HCC 的常見病因。值得注意的是，代謝紊亂相關(guān) HCC 患者接受切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率超過 30%，與肝硬化患者的情況類似。盡管靶向不可切除 HCC 的靶向治療近期有所進展，但中位總生存期（OS）仍不足 2 年。因此，迫切需要開發(fā)靶向HCC，尤其是不可切除 HCC 的更精準的治療策略。
  
  肝癌是癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因。肝臟是調(diào)節(jié)代謝的核心器官，肝細胞是膽固醇生物合成的主要場所。許多實體瘤會發(fā)生代謝重編程，這是癌癥的一個重要特征。膽固醇代謝在肝細胞癌（HCC）中被激活，并已被證明會促進 HCC 的進展。重要的是，臨床前研究表明抑制膽固醇代謝會阻礙 HCC 的發(fā)展，這支持了針對膽固醇代謝治療 HCC 的理論可行性。目前，他汀類藥物是臨床上降低膽固醇的主要藥物。然而，他汀類藥物用于 HCC 治療仍存在爭議。一方面，一些臨床研究顯示他汀類藥物治療未能改善 HCC 的預(yù)后。另一方面，一些 HCC 患者會出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。因此，需要更多的研究來確定用于 HCC 治療的新型膽固醇代謝靶點。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DFT1參與膽固醇生物合成。尤其是，F(xiàn)DFT1 能抑制結(jié)直腸癌和胃癌的腫瘤生長，但會促進舌鱗狀細胞癌和胰腺癌的腫瘤生長。然而，F(xiàn)DFT1 在肝細胞癌（HCC）中的作用仍不清楚。
  
  FDFT1在肝癌中有高度表達,表明預(yù)后較差
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DFT1 在肝細胞癌（HCC）的 RNA 水平上高表達，且這種表型預(yù)示著不良預(yù)后。隨后，研究人員評估了 HCC 組織和配對的相鄰非腫瘤組織（每組 n = 10）中 FDFT1 蛋白水平。結(jié)果一致表明，HCC 組織中的 FDFT1 蛋白水平也高于非腫瘤組織。為了進一步評估 HCC 中 FDFT1 的表達情況，研究人員比較了 90 例 HCC 組織和配對的相鄰非腫瘤組織中 FDFT1 表達的免疫組化（IHC）評分，并獲得了相同的結(jié)果。尤其是，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中 FDFT1 的表達是異質(zhì)性的，盡管總體上腫瘤中的表達水平高于非腫瘤組織。此外，研究人員發(fā)現(xiàn) FDFT1 的表達與腫瘤大小、遠處轉(zhuǎn)移以及BCLC分期呈正相關(guān)，與總生存期呈負相關(guān)。另外，研究人員構(gòu)建了 DEN/CCL4 誘導的 HCC 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的 FDFT1 表達明顯高于非腫瘤組織。這些觀察結(jié)果表明，F(xiàn)DFT1 可能在 HCC 中發(fā)揮重要作用，并可作為 HCC 不利的預(yù)后生物標志物。
  
  FDFT1 促進體外和體內(nèi)肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移
  
  為了進一步探究 FDFT1 對肝細胞癌（HCC）的影響，研究人員首先檢測了 FDFT1 對 HCC 細胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用。鑒于 HCC 細胞中 FDFT1 表達的異質(zhì)性，研究人員首先分析了不同 HCC 細胞中 FDFT1 的 mRNA 和蛋白水平。根據(jù)各 HCC 細胞中 FDFT1 的表達情況，研究人員敲低了 Huh7 和 HCCLM3 細胞中的 FDFT1，并在 Hep3B 細胞中過表達 FDFT1。實驗表明，F(xiàn)DFT1 敲低抑制了 HCC 細胞的增殖，而 FDFT1 過表達則促進了其增殖。此外，遷移和侵襲實驗表明，F(xiàn)DFT1 下調(diào)抑制了 HCC 細胞的轉(zhuǎn)移，而 FDFT1 上調(diào)則產(chǎn)生了相反的效果。由于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的重要機制，研究人員檢測了 HCC 細胞中 EMT 相關(guān)標志物的蛋白水平。正如預(yù)期的那樣，F(xiàn)DFT1 敲低后 E-鈣粘蛋白上調(diào)，波形蛋白下調(diào)，而 FDFT1 過表達則產(chǎn)生了相反的效果。
  
  此外，在腫瘤異種移植模型中，抑制 FDFT1 顯著抑制了腫瘤的形成并減輕了腫瘤重量，而過表達 FDFT1 則增加了腫瘤體積和重量。同樣，Ki67 染色證實 FDFT1 在體內(nèi)增強了肝細胞癌（HCC）的增殖。此外，F(xiàn)DFT1 下調(diào)降低了體內(nèi)肺部病變的熒光強度和數(shù)量。免疫組化（IHC）和蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果表明，尾靜脈注射 AAV8-shFDFT1 成功地在肝臟中敲低了 FDFT1 的表達。尤其是，F(xiàn)DFT1 敲低在 22 周時仍然有效，并顯著減輕了腫瘤負荷，這從 FDFT1 敲低組腫瘤數(shù)量、肝/體重比和腫瘤最大直徑的減少中得到了證實?？傮w而言，這些結(jié)果表明 FDFT1 在肝細胞癌的發(fā)展和膽固醇代謝中起著關(guān)鍵作用。
  
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