日本成人网站在线观看免费,国产综合精品一区99成人在线观看

- 按疾病分類(lèi)
  
  中山大學(xué)合作發(fā)文：骨轉(zhuǎn)移癌癥治療的潛在靶點(diǎn)
  
  2024-11-27 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月20日，中山大學(xué)與華中科技大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Osteoblast-Derived ECM1 Promotes Anti-Androgen Resistance in Bone Metastatic Prostate Cancer”，本研究表明，在ENZ治療下，骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1 （ECM1）水平升高，影響周?chē)那傲邢侔┘?xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和抗雄激素耐藥。從機(jī)制上講，ECM1與前列腺癌細(xì)胞膜上的ENO1受體相互作用，導(dǎo)致其在Y189位點(diǎn)磷酸化。此外，抑制ECM1或利用ENO1靶向抑制劑（PhAH）可顯著恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)ENZ的敏感性。綜上所述，研究人員確定了成骨細(xì)胞來(lái)源的ECM1驅(qū)動(dòng)ENZ治療下骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌耐藥的潛在機(jī)制。此外，研究結(jié)果表明，ECM1和ENO1可能作為開(kāi)發(fā)骨轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療方法的潛在靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  前列腺癌（PCa）是全世界男性中第二大常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第五。雖然早期患者的5年生存率接近100%，但晚期患者的5年生存率僅為25%。前列腺癌的高病死率主要是由于其易發(fā)生鄰近器官的轉(zhuǎn)移，而80%以上的前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。因此，腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致PCa患者生活質(zhì)量下降和預(yù)后不良的主要原因。
  
  當(dāng)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到骨骼時(shí)，患者往往失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，只剩下姑息性治療方案。對(duì)于前列腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療包括雄激素剝奪治療（ADT）和抗雄激素治療是主要的治療方法。雖然激素治療在初始階段可以取得快速且顯著的治療效果，但幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（bmCRPC）。對(duì)于這些患者，不僅內(nèi)分泌治療無(wú)效，化療和放療也難以取得滿意的療效。雄激素受體（AR）通路抑制劑恩雜魯胺（ENZ）治療可顯著緩解早期bmCRPC患者的疾病進(jìn)展，但在晚期不可避免地出現(xiàn)耐藥。因此，闡明bmCRPC治療耐藥的關(guān)鍵分子機(jī)制并設(shè)計(jì)精確的治療策略具有深遠(yuǎn)的意義。
  
  近期的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實(shí)，ENZ治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者過(guò)程中觀察到的基因表達(dá)變化，而不是選擇性耐藥克隆形成。這表明轉(zhuǎn)移微環(huán)境可能通過(guò)驅(qū)動(dòng)這些基因表達(dá)的變化來(lái)誘導(dǎo)腫瘤耐藥。重要的是，TME中的腫瘤-間質(zhì)相互作用對(duì)PCa耐藥的發(fā)生至關(guān)重要。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）通過(guò)分泌神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1啟動(dòng)HER3信號(hào)通路促進(jìn)PCa細(xì)胞抗雄激素抵抗。此外，ADT誘導(dǎo)的分泌磷蛋白1 (SPP1)+肌纖維母細(xì)胞CAFs （myCAFs）通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)通路促進(jìn)去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的進(jìn)展。其中，骨微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用備受關(guān)注。研究人員也證實(shí)了來(lái)源于成骨細(xì)胞的Jagged1激活Notch信號(hào)通路，促進(jìn)對(duì)化療不敏感的乳腺癌BM。然而，骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞通過(guò)與骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞相互作用而對(duì)標(biāo)準(zhǔn)激素治療產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制仍然知之甚少。
  
  骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞促進(jìn)PCa細(xì)胞對(duì)ENZ的耐藥性
  
  為了研究骨微環(huán)境在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員建立了小鼠腫瘤模型。研究人員將GFP -熒光素酶標(biāo)記的C4-2B PCa細(xì)胞注射到4周齡BALB/c-nu小鼠的皮下組織和脛骨中。這是一個(gè)雄激素非依賴(lài)性的AR陽(yáng)性PCa骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞系，使其成為構(gòu)建bmCRPC模型的理想細(xì)胞系。4周后，ENZ （20 mg kg - 1）或溶劑每日經(jīng)口灌胃給藥，連續(xù)給藥8周。每3天進(jìn)行1次生物發(fā)光成像（BLI）檢查，每周測(cè)量皮下腫瘤體積。與溶劑組相比，ENZ治療后6周內(nèi)顯著抑制C4-2B皮下腫瘤的生長(zhǎng)，但僅在前4周降低了脛骨腫瘤的熒光信號(hào)，此后腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。給藥8周后處死小鼠，取皮下和脛骨腫瘤進(jìn)行測(cè)量。脛骨Micro-CT掃描及骨參數(shù)定量分析，包括骨/組織體積比（bone/tissue volume ratio, BV/TV）、骨表面/組織體積比（bone surface/tissue volume ratio, BS/TV）、相對(duì)骨小梁數(shù)量（relative trabecular number, Tb.n）、骨小梁厚度（trabecular thickness, Tb.th），兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于C4-2B是成骨和溶骨的混合細(xì)胞系，小鼠脛骨的骨破壞程度不能完全反映腫瘤的大小。因此, 研究人員推測(cè)腫瘤細(xì)胞所處微環(huán)境的差異可能導(dǎo)致其對(duì)ENZ敏感性的差異。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員分離出了ENZ耐藥的脛骨腫瘤組織，通過(guò)GFP標(biāo)記分選出腫瘤細(xì)胞，并將其再次接種到皮下組織和脛骨，發(fā)現(xiàn)在脛骨生長(zhǎng)的腫瘤仍然對(duì)ENZ耐藥，而在皮下生長(zhǎng)的腫瘤則對(duì)ENZ敏感?；谶@些觀察結(jié)果，研究人員假設(shè)ENZ耐藥并非源于PCa細(xì)胞，而可能是由骨微環(huán)境的存在誘導(dǎo)的，這可能導(dǎo)致了骨髓患者ENZ耐藥的發(fā)展。
  
  骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞促進(jìn)了PCa細(xì)胞對(duì)ENZ的耐藥
  
  骨微環(huán)境是一個(gè)獨(dú)特而復(fù)雜的區(qū)域，其特征不僅包括豐富的成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和其他微環(huán)境中常見(jiàn)的免疫細(xì)胞，還包括大量的骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。為了探索骨微環(huán)境中不同的基質(zhì)細(xì)胞對(duì)PCa細(xì)胞的影響，研究人員構(gòu)建了由C4-2B-GFP細(xì)胞和小鼠來(lái)源的骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或成纖維細(xì)胞組成的共培養(yǎng)模型，并在ENZ的存在下進(jìn)行培養(yǎng)。通過(guò)GFP熒光強(qiáng)度評(píng)估C4-2B細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量；研究結(jié)果表明，ENZ處理的成骨細(xì)胞顯著促進(jìn)C4-2B細(xì)胞的增殖，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他四種細(xì)胞類(lèi)型的作用。在人源細(xì)胞和C4-2B細(xì)胞的共培養(yǎng)體系中，也觀察到與小鼠來(lái)源細(xì)胞相似的現(xiàn)象。此外，小鼠原代成骨細(xì)胞（PriOBs）在ENZ處理后顯示出增強(qiáng)的C4-2B細(xì)胞增殖。綜上所述，這些結(jié)果表明，在ENZ壓力下，骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞促進(jìn)了PCa細(xì)胞對(duì)ENZ的耐藥。
  
  結(jié)論
  
  綜上所述，本研究結(jié)果解釋了抗雄激素治療后BMPC的腫瘤耐藥機(jī)制。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了ECM1在驅(qū)動(dòng)bmCRPC耐藥中的關(guān)鍵作用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)ENO1抑制劑PhAH可能是一種治療bmCRPC的選擇。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

臨床專(zhuān)科

推薦名醫(yī)