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  中山大學(xué)合作發(fā)文：結(jié)腸癌抗腫瘤治療新策略
  
  2024-11-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月19日，中山大學(xué)與華南理工大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Sustained Endocytosis Inhibition via Locally-Injected Drug-Eluting Hydrogel Improves ADCC-Mediated Antibody Therapy in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人員通過對西妥昔單抗治療的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)EGFR內(nèi)化與CRC患者較差的治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步證明，內(nèi)吞抑制劑PCZ可以將隱藏在細(xì)胞內(nèi)的EGFR移動到細(xì)胞表面，以改善治療性抗體結(jié)合。因此，研究人員構(gòu)建了西妥昔單抗和PCZ共載的熱敏水凝膠（Gel@Cmab/PCZ），用于持續(xù)抑制內(nèi)吞作用和有效的西妥昔單抗遞送。腫瘤周圍注射Gel@Cmab/PCZ在CRC皮下和原位腫瘤模型中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤效果，聯(lián)合化療完全消除肝轉(zhuǎn)移。在人源化患者來源的異種移植物模型中，單次注射Gel@Cmab/PCZ，其劑量為常規(guī)西妥昔單抗劑量的三分之一，可達(dá)到91%的腫瘤生長抑制，促進(jìn)NK細(xì)胞向腫瘤組織浸潤及其抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。本研究為提高單克隆抗體介導(dǎo)的CRC抗腫瘤響應(yīng)提供了一種新的策略。
  
  背景知識
  
  表皮生長因子受體（EGFR）阻斷單克隆抗體（MAB）（如西妥昔單抗）是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物?？笶GFR治療聯(lián)合化療可提高RAS/RAF野生型（WT） mCRC患者的反應(yīng)率和總生存率。然而，30%的患者沒有獲得抗EGFR單抗治療的臨床益處。臨床失敗通常歸因于低初始反應(yīng)率或治療后立即迅速耐藥。相比之下，攜帶RAS/RAF突變的CRC患者（例如KRAS G13D）從西妥昔單抗治療中顯示出臨床益處。研究表明，雖然RAS/RAF突變狀態(tài)仍然是臨床實(shí)踐中選擇患者的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但不足以預(yù)測西妥昔單抗的臨床反應(yīng)。因此，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，可以預(yù)測抗EGFR治療的療效，可能會顯著提高臨床結(jié)果。
  
  腫瘤細(xì)胞表面抗原的內(nèi)吞作用是腫瘤對靶向腫瘤表面蛋白的藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一。表面受體可以在啟動殺傷機(jī)制之前從細(xì)胞表面移除。例如，IgG1治療性抗體可以引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC），其有效性在很大程度上依賴于它們在細(xì)胞表面保持足夠長時間的富集能力。因此，抑制人表皮生長因子受體2 （HER2）內(nèi)化增加抗HER2抗體曲妥珠單抗抗HER2+水平的曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC的有效性。同樣，CD20-利妥昔單抗復(fù)合物的快速內(nèi)化降低了對利妥昔單抗治療的敏感性，阻斷CD20內(nèi)化可以克服利妥昔單抗耐藥性。在鱗狀細(xì)胞癌（SCC）中發(fā)現(xiàn)，EGFR內(nèi)化是西妥昔單抗抗腫瘤活性的一個重要障礙。內(nèi)吞抑制劑可以促進(jìn)EGFR在腫瘤細(xì)胞表面的積累和固定，從而提高治療性抗體的結(jié)合和ADCC介導(dǎo)的治療性抗體的臨床療效。聯(lián)合內(nèi)吞抑制劑與治療性抗體的策略目前正在進(jìn)行用于SCC治療的I期臨床試驗(yàn)。然而，在結(jié)直腸癌中，EGFR內(nèi)化與治療性抗體的療效之間的相關(guān)性尚不清楚。此外，局部持續(xù)給藥內(nèi)吞抑制劑可能進(jìn)一步改善EGFR在細(xì)胞表面的定位，增強(qiáng)西妥昔單抗治療的療效。
  
  PCZ增強(qiáng)西妥昔單抗耐藥CRC腫瘤細(xì)胞表面EGFR表達(dá)水平和單克隆抗體介導(dǎo)的抗腫瘤活性
  
  為了研究EGFR在CRC中的表達(dá)是否表現(xiàn)出與臨床標(biāo)本相同的異質(zhì)性，研究人員使用IF染色評估了各種CRC腫瘤細(xì)胞系中EGFR的表達(dá)和定位。結(jié)果表明，EGFR的表達(dá)和內(nèi)吞率在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中存在差異。既往研究證實(shí)PCZ抑制B16-F10細(xì)胞中PD-L1的內(nèi)化和A431細(xì)胞中EGFR的內(nèi)化。因此，研究人員探索PCZ是否可以調(diào)節(jié)EGFR在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的定位。HT29細(xì)胞經(jīng)PCZ處理后，共聚焦顯微鏡中頻分析顯示，與未處理的對照組相比，PCZ將HT29細(xì)胞的EGFR定位在質(zhì)膜上。EGFR高表達(dá)水平與ADCC療效呈正相關(guān)。因此，研究人員檢測了EGFR在不同人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的內(nèi)源性表達(dá)。蛋白質(zhì)免疫印跡（WB）分析顯示，EGFR蛋白在HT29和RKO細(xì)胞中有較高的表達(dá)。于是，研究人員選擇這些細(xì)胞系進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。
  
  PCZ增強(qiáng)西妥昔單抗耐藥CRC腫瘤細(xì)胞中西妥昔單抗介導(dǎo)的ADCC活性并抑制EGFR下游通路
  
  ADCC在西妥昔單抗的抗腫瘤活性中發(fā)揮著重要作用，這主要取決于它能夠在足夠長的時間內(nèi)保持與細(xì)胞表面的結(jié)合，從而促進(jìn)腫瘤清除。在未接受PCZ處理的HT29和RKO細(xì)胞中，在4小時的實(shí)驗(yàn)期間，西妥昔單抗在質(zhì)膜和內(nèi)化結(jié)構(gòu)中的存在程度較低，可能會阻礙ADCC的活性。相比之下，PCZ預(yù)處理顯著增加了西妥昔單抗與細(xì)胞表面EGFR的結(jié)合。西妥昔單抗附著在EGFR的配體結(jié)合區(qū)域，因此EGF-Alexa488染色可以作為西妥昔單抗結(jié)合位置的間接標(biāo)記物。在PCZ處理腫瘤細(xì)胞后，觀察到EGF細(xì)胞表面染色增加，表明與未處理的細(xì)胞相比，細(xì)胞表面西妥昔單抗結(jié)合位點(diǎn)的可用性增加。在體外ADCC實(shí)驗(yàn)中，只有16.9%的HT29和28.4%的RKO細(xì)胞分別因西妥昔單抗誘導(dǎo)的ADCC而死亡。PCZ培養(yǎng)增加了西妥昔單抗誘導(dǎo)的ADCC， HT29和RKO細(xì)胞的殺傷率分別為76.9%和43.7%。
  
  在HT29細(xì)胞中，EGFR磷酸化在EGF刺激下增加。PCZ治療增加了p-EGFR，研究人員的發(fā)現(xiàn)一致。此外，檢測下游EGFR信號蛋白的表達(dá)。在沒有配體刺激的情況下觀察到p-Akt和p-Erk1/2，表明PI3K/Akt和MAPK/ERK通路被組成性激活。西妥昔單抗治療降低EGFR磷酸化；然而，在沒有EGF刺激的情況下，Akt和Erk的磷酸化水平保持不變。因此，西妥昔單抗單獨(dú)對西妥昔單抗耐藥細(xì)胞的信號抑制無效。西妥昔單抗聯(lián)合PCZ可降低Akt和Erk的磷酸化水平，增強(qiáng)西妥昔單抗的信號抑制作用。這些結(jié)果與先前的研究結(jié)果一致，這些發(fā)現(xiàn)表明廣譜內(nèi)吞抑制劑如PCZ或洛伐他汀可以在內(nèi)吞抑制過程中阻斷下游信號通路。這些結(jié)果表明，這種聯(lián)合策略在多個層面上增強(qiáng)了抗腫瘤療效。
  
  結(jié)論
  
  研究人員證明了EGFR內(nèi)化與CRC患者對西妥昔單抗治療的耐藥性有關(guān)，并且這種關(guān)系可以通過藥理學(xué)調(diào)節(jié)來提高EGFR靶向治療CRC的有效性。
  
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