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  高通量siRNA篩選技術，精準識別肺腺癌浸潤狀態(tài)
  
  2024-11-21 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年11月19日，香港城市大學生物醫(yī)學工程學系史鵬團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Single-cell encoded gene silencing for high-throughput combinatorial siRNA screening”的研究論文。在篩選抗癌siRNA雞尾酒時，團隊們測試了1,300多種siRNA組合，針對與腫瘤生長相關的多個基因進行敲低，發(fā)現(xiàn)了有效的3種siRNA配方，特別強調了抑制Cyclin D1和survivin的關鍵作用以及它們的互補目標，以實現(xiàn)協(xié)同效應。這種方法使得大規(guī)模siRNA篩選所需的時間和成本大幅減少，并且解決了現(xiàn)有方法不允許的siRNA藥理學的關鍵見解。
  
  關于小干擾核糖核酸
  
  小干擾核糖核酸（siRNA）是短的雙鏈RNA序列，它們在被引入到細胞質后會與目標信使RNA（mRNA）結合，通過一種稱為RNA干擾（RNAi）的過程發(fā)揮作用，導致目標mRNA斷裂/降解以阻止其翻譯，從而抑制基因表達。迄今為止，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準了5種基于siRNA的治療方法：patisiran、givosiran、lumasiran、inclisiran和vutrisiran。
  
  這項工作旨在通過開發(fā)一種高通量技術，以大規(guī)模多重、定量和系統(tǒng)的方式篩選基于siRNA的雞尾酒療法，來滿足未得到滿足的需求。團隊識別了有效的3種siRNA組合作為潛在的抗癌療法，強調抑制Cyclin D1和survivin的關鍵作用，以及它們的互補基因靶標，以實現(xiàn)協(xié)同合作。
  
  組合siRNA雞尾酒的篩選
  
  多個siRNA在基因沉默方面，比單一siRNA更有效。隨著siRNA轉染沉默的基因數(shù)量增加，從1個到至多5個siRNA，細胞凋亡分別增加了25.80?±?3.21%，34.10?±?1.64%，45.12?±?6.37%，52.45?±?5.97%和55.35?±?10.04%（平均值±標準差）。同樣，細胞增殖也與siRNA數(shù)量呈負相關，隨著siRNA轉染從1增加到5，細胞增殖抑制了16.67?±?1.41%，24.71?±?1.06%，30.40?±?5.16%，40.34?±?2.39%和40.64?±?4.61%（平均值±標準差）。這些發(fā)現(xiàn)表明，多個協(xié)同siRNA在誘導期望的基因抑制和相關細胞反應方面更有效。當同時轉染4個或更多siRNA時，只有邊際的抑制效果增加，這表明如果用這6個選定的基因進行癌癥治療，可能存在用于雞尾酒治療的較佳siRNA數(shù)量。
  
  siRNA雞尾酒的組合篩選，以評估抗腫瘤效果。
  
  擴展大規(guī)模篩選
  
  盡管不同Knock-combos的凋亡水平有所不同，但可以清楚地觀察到多途徑敲低，比僅針對單一途徑更有效。這種協(xié)同效應在3個siRNA組合中表現(xiàn)得尤為明顯，這與團隊在之前小規(guī)模篩選中的觀察結果一致，并強調了高通量組合siRNA篩選創(chuàng)新的重要性和優(yōu)勢。對于所有1,315個siRNA Knock-combos，團隊使用K-means聚類分析發(fā)現(xiàn)了兩個不同的聚類，其中一個顯示出明顯更好的誘導凋亡效果。團隊得出了一個相對比例，以顯示每個聚類中單個siRNA的富集情況（聚類1、2），顯示Cyclin D1、survivin、HER2、Hsp 27、UPAR和GSK 3a在凋亡促進聚類（聚類1）中的前6個主導作用，這些在前2個凋亡促進Knock-combos中得到了很好的體現(xiàn)。作為樞紐基因，HER2或Cyclin D1顯示出與其它基因較多的連接，表明針對補充基因的siRNA的重要貢獻。另一方面，uPAR基因似乎是許多主要siRNA的較佳沉默伙伴，無論是針對survivin還是HER2。這些篩選結果為構建用于抗腫瘤目的的組合siRNA治療，提供了寶貴的見解。
  
  針對20個基因的由1個、2個或3個siRNA組成的1,315種Knock-combos的擴展篩選。
  
  總結
  
  1. 本研究開發(fā)了一種高通量技術，使用對近紅外光和磁場有響應的多層次功能化納米/微復合載體（Knock-beads），篩選基于siRNA的雞尾酒療法，。
  
  2. 該技術通過光穿孔和PDDA層的光熱效應實現(xiàn)siRNA的裝載和釋放，并通過金納米棒精確控制激光能量。微尺度Fe3O4珠子作為Knock-beads的主干，便于后續(xù)成像解碼，且不太可能被細胞內吞。通過磁固定、化學交聯(lián)和尺寸限制，確保Knock-beads與細胞穩(wěn)定結合，實現(xiàn)單細胞基礎的編碼和解碼。
  
  3. 該技術能夠顯著提高siRNA組合篩選的通量，通過光譜編碼方法實現(xiàn)更高級別的多路復用。
  
  4. 該研究為siRNA雞尾酒療法的開發(fā)提供了新的方向，有助于加速siRNA基礎治療的開發(fā)和臨床應用。
  
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