同濟大學合作發(fā)文：有價值的癌癥治療靶點
11月12日，同濟大學與海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“LncRNA MALAT1 promotes Erastin-induced ferroptosis in the HBV-infected diffuse large B-cell lymphoma”，本研究中，研究人員發(fā)現在乙型肝炎病毒感染的GCB型濾泡性淋巴瘤患者中，長鏈非編碼RNA MALAT1的表達下調，而乙型肝炎核心蛋白（HBX）直接抑制MALAT1在DLBCL細胞中的表達。值得注意的是，HBX過表達可以減輕埃拉斯汀誘導的GCB型DLBCL細胞的鐵死亡，而MALAT1重新表達則在體外和體內恢復了HBX過表達的DLBCL細胞對埃拉斯汀的敏感性。機制上，MALAT1通過共享的TTGGTCT序列競爭性抑制SFPQ有效地剪接SLC7A11的前mRNA，從而阻礙SLC7A11前mRNA的成熟，進而降低其對鐵死亡的負調控作用。綜上所述，本研究確定了HBX通過抑制MALAT1表達、促進SFPQ介導的SLC7A11前mRNA剪接以及降低GCB型DLBCL對埃拉斯汀誘導的鐵死亡的敏感性發(fā)揮作用。結合的研究表明，鐵死亡可能參與了DLBCL的發(fā)生和發(fā)展，這些發(fā)現解釋了研究人員對DLBCL患者的臨床數據分析，即MALAT1表達低的患者預后較差，總生存期較短，并為HBV感染的GCB型DLBCL患者提供了有價值的治療靶點。
背景信息
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常見的類型，約占NHL病例的30-40%。DLBCL具有復雜的臨床和分子遺傳特征，進展迅速且侵襲性強。根據特定的B細胞分化轉錄本，DLBCL被分為GCB（中心母細胞樣B細胞）和ABC（激活B細胞樣）亞型，它們具有與不同致病機制相關的獨特突變譜。盡管CHOP方案是大多數DLBCL患者改善預后的一線治療方案，但由于DLBCL的高異質性，仍有30-40%的患者面臨治療耐藥或復發(fā)的風險。
乙型肝炎病毒（HBV）具有淋巴細胞毒性，與淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關。研究發(fā)現，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的HBV感染狀況與他們的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）存在顯著相關性，這表明持續(xù)的HBV復制可能是影響化療療效和預后的關鍵因素。中國是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，對587例濾泡性淋巴瘤（DLBCL）患者的臨床數據進行回顧性分析發(fā)現，13.8%的DLBCL病例與HBV感染有關，HBV感染的DLBCL患者具有獨特的臨床特征和更差的預后。此外，HBV感染對GCB型DLBCL患者的生存影響更為顯著，較之于ABC型。因此，闡明HBV感染的GCB型DLBCL患者不良預后的分子機制并識別新的治療靶點，以改善其臨床預后至關重要。
乙型肝炎感染與鐵死亡有關，并影響患者預后
既往研究已經表明，感染乙肝病毒的DLBCL患者的生存時間較短，乙肝病毒感染被認為是DLBCL患者預后的獨立因素，尤其是GCB-型DLBCL患者。研究人員首先從TCGA數據庫(TCGA-DLBCL)中將48例DLBCL患者分為HBV陽性和陰性兩組，并鑒定出889個差異表達基因(p<0.05和|Log2(FC)|>1.0；上調基因：179個；下調基因：710個)。KEGG通路分析顯示，這些差異表達基因主要富集在鐵死亡、HIF-1信號通路和甲狀腺激素合成等通路中。此外，研究人員比較分析了與鐵死亡相關的259個基因和HBV陽性組與陰性組之間的889個差異表達基因（DEGs），發(fā)現73個基因。然后，研究人員使用ROC曲線分析對這些73個基因在預測DLBCL患者預后的價值進行了評估，得出曲線下面積為0.706的結果，這表明這些基因可能作為DLBCL患者的預后標志物的潛力。這些分析表明，HBV感染與DLBCL患者的鐵死亡和預后顯著相關。
MALAT1增強HBX表達腫瘤對鐵死亡的敏感性，并與HBV感染的DLBCL患者的SLC7A11呈負相關
為了研究MALAT1在體內促進鐵死亡的作用，研究人員首先在小鼠異種移植模型中進行了實驗。研究人員將對照組、HBX組和HBX+MALAT1細胞注射到6周大的NOD-SCID免疫缺陷小鼠體內。IKE治療顯著減少了對照組腫瘤的體積和重量，證實其具有誘導鐵死亡的功效，而HBX表達組的IKE治療效果明顯較弱。更重要的是，在HBX表達的腫瘤中過表達MALAT1恢復了對IKE治療的敏感性。此外，同時給予IKE和利普司他丁完全消除了其抑制腫瘤生長的作用，表明觀察到的抗腫瘤作用是鐵死亡特異性的。與IKE治療的結果一致，HBX過表達也顯著降低了埃拉斯汀對腫瘤生長的抑制作用，導致腫瘤體積和重量增加，而MALAT1重新表達有效地恢復了這些抑制作用。對鐵死亡標志物（SLC7A11、ACSL4和GPX4）和脂質過氧化水平（4-HNE和MDA）的分析進一步證實，MALAT1可以抵消HBX的作用并促進鐵死亡。此外，研究人員對患者樣本的分析發(fā)現，HBV感染的GCB型DLBCL患者的MALAT1 mRNA水平顯著降低，而SLC7A11表達增加，MALAT1和SLC7A11表達之間存在負相關關系，進一步證實MALAT1在HBV感染的DLBCL中調節(jié)鐵死亡過程中的關鍵作用。
MALAT1增強HBX表達腫瘤對鐵死亡的敏感性，并與HBV感染的DLBCL患者的SLC7A11呈負相關
結論
綜上，本研究揭示了MALAT1/SFPQ相互作用在調節(jié)鐵死亡過程中調節(jié)SLC7A11表達的全新功能。這些發(fā)現揭示了SLC7A11在鐵死亡通路中的新的上游調節(jié)機制。因此，MALAT1有望成為一種新型的生物標志物，為基于鐵死亡的HBV感染的GCB型DLBCL治療提供了新的見解。
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