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  貴州醫(yī)科大學(xué)羅鵬教授團(tuán)隊(duì)：肝癌治療新方法
  
  2024-11-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月11日，貴州醫(yī)科大學(xué)羅鵬教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“PRMT1-mediated methylation of ME2 promotes hepatocellular carcinoma growth by inhibiting ubiquitination”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)人類肝細(xì)胞癌（HCC）組織中ME2的含量較高，并且ME2的甲基化會(huì)刺激HCC細(xì)胞的生長和遷移。此外，研究人員觀察到ME2與PRMT1相互作用，并且ME2的酶活性在ME2賴氨酸67位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)被激活。激活的ME2顯著提高了線粒體呼吸作用，促進(jìn)了細(xì)胞分裂和癌變。另外，HCC組織中PRMT1和ME2 R67K的表達(dá)水平與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，肝細(xì)胞癌的生長是由PRMT1介導(dǎo)的ME2甲基化所促進(jìn)的，這是癌細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行線粒體呼吸所必需的信號(hào)事件。
  
  背景信息
  
  原發(fā)性肝癌在全球癌癥相關(guān)死亡率中排名第二，是常見的七種腫瘤之一。其發(fā)病率逐年上升。2020年全球有超過90.6萬人被診斷出患有肝癌。肝細(xì)胞癌（HCC）是影響約75%肝癌患者的常見類型。盡管有多種治療選擇，如靶向治療、放療、免疫治療和外科切除，但HCC患者的5年生存率仍然很低。這是因?yàn)镠CC進(jìn)展迅速，容易產(chǎn)生藥物耐藥。為了改善HCC患者的臨床預(yù)后，弄清楚關(guān)鍵的臨床和分子特征如何影響患者的疾病進(jìn)程和對(duì)治療的反應(yīng)至關(guān)重要。
  
  肝細(xì)胞癌與肝臟代謝相關(guān)聯(lián)，因?yàn)楦闻K是參與代謝的器官。細(xì)胞代謝重編程已被確定為癌癥的特征之一。隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤代謝可能會(huì)影響癌細(xì)胞的表型并促進(jìn)其侵襲性。越來越多的研究表明，代謝酶的異常表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的生長中起著重要作用。根據(jù)以往的研究，過度的高血糖通過將代謝酶PKM2轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，促進(jìn)HCC的擴(kuò)散，從而加強(qiáng)了免疫抑制環(huán)境。此外，TERT的脫磷酸化會(huì)抑制腫瘤的發(fā)展，而果糖-1,6-二磷酸酶1則會(huì)抑制腫瘤的發(fā)展。
  
  在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，已鑒定出三種ME異構(gòu)體：線粒體NADP+依賴型異構(gòu)體（ME2）、胞質(zhì)NADP+依賴型異構(gòu)體（ME1）和線粒體NADP+依賴型異構(gòu)體（ME3）。ME的兩個(gè)主要異構(gòu)體是ME1和ME2。在這些異構(gòu)體中，ME2在細(xì)胞中更為常見，比ME1或ME3更能調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。此外，ME2顯著改善癌細(xì)胞的脂質(zhì)和谷氨酰胺代謝，滿足癌細(xì)胞的高代謝需求。ME2與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，在多種癌癥中呈可變表達(dá)。NADPH的產(chǎn)生及其氧化還原控制能力賦予ME2強(qiáng)大的致癌功能。然而，ME2在肝癌中的作用機(jī)制鮮有報(bào)道。
  
  ME2甲基化促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞增殖和侵襲性轉(zhuǎn)移能力
  
  之前有報(bào)道稱R67是甲基化的殘基，因此研究人員通過將R67突變?yōu)橘嚢彼幔∕E2-R67K）來構(gòu)建一個(gè)精氨酸突變體，并將其與野生型ME2（ME2-WT）進(jìn)行比較，以分析ME2甲基化對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)展的影響?？寺?shí)驗(yàn)表明，ME2-WT可以增強(qiáng)HCC細(xì)胞形成克隆的能力，而ME2-R67K失去了這種促進(jìn)作用。CCK-8和細(xì)胞懸浮實(shí)驗(yàn)表明，ME2-WT促進(jìn)HCC細(xì)胞的活性和干細(xì)胞特性，而ME2-R67K失去了促進(jìn)HCC細(xì)胞活性和干細(xì)胞特性的能力。遷移和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，ME2-WT刺激HCC細(xì)胞的侵襲和遷移，而ME2-R67K則沒有。這些研究表明，ME2甲基化可能刺激肝細(xì)胞癌細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移；然而，在ME2 R67區(qū)域的精氨酸突變后，對(duì)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的影響大大降低或被消除。
  
  ME2甲基化促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲性轉(zhuǎn)移
  
  PRMT1通過ME2促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和侵襲性轉(zhuǎn)移
  
  在之前的實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到在肝細(xì)胞癌中，ME2與PRMT1相互作用，在HCC細(xì)胞的生長和侵襲性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。接下來，研究人員研究了PRMT1對(duì)ME2的調(diào)節(jié)是否對(duì)肝細(xì)胞癌有影響。研究人員首先構(gòu)建了過表達(dá)PRMT1的HCC細(xì)胞（PRMT1）和過表達(dá)PRMT1同時(shí)干擾ME2表達(dá)的HCC細(xì)胞（PRMT1+si-ME2）。隨后，分析了不同HCC細(xì)胞群的增殖活力、干細(xì)胞特性和侵襲性遷移能力。平板克隆實(shí)驗(yàn)、CCK-8實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞懸浮實(shí)驗(yàn)表明，PRMT1的過表達(dá)增強(qiáng)了HCC細(xì)胞的克隆形成能力、細(xì)胞存活率和干細(xì)胞特性，而PRMT1的過表達(dá)同時(shí)干擾ME2表達(dá)則逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng)。另一方面，遷移實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)表明，PRMT1的過表達(dá)增強(qiáng)了HCC細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而PRMT1與ME2的表達(dá)同樣逆轉(zhuǎn)了PRMT1促進(jìn)遷移和侵襲的能力。這些實(shí)驗(yàn)表明，PRMT1可以通過ME2促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲、增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  PRMT1在肝癌中高度表達(dá)，與肝細(xì)胞癌患者的ME2甲基化呈正相關(guān)，與不良臨床預(yù)后相關(guān)
  
  為了確定PRMT1和ME2-R67甲基化在臨床上的重要性，研究人員對(duì)73例肝癌組織及其周圍癌旁正常組織進(jìn)行了免疫組織化學(xué)研究。研究結(jié)果顯示，肝癌組織中的PRMT1、meR67K、ME2和ME2的表達(dá)水平明顯高于相鄰的正常組織。在肝癌組織中，PRMT1、meR67、ME2和ME2的表達(dá)水平之間存在顯著的相關(guān)性。腫瘤大小、腫瘤病理分級(jí)和ME2-R67K表達(dá)之間也存在正相關(guān)關(guān)系。根據(jù)生存分析，ME2-R67K的表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后呈強(qiáng)相關(guān)性。
  
  結(jié)論
  
  研究人員首次研究了ME2甲基化的機(jī)制，并觀察到PRMT1介導(dǎo)ME2的甲基化，并防止其泛素化，從而增加了其蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性并增強(qiáng)了線粒體呼吸和HCC腫瘤的發(fā)育。ME2 R67甲基化與HCC患者的臨床預(yù)后有關(guān)。因此，靶向PRMT1-ME2軸可能是治療HCC的一種新型方法。
  
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