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  中山大學/南華大學合作發(fā)文：乳腺癌的潛在治療靶點
  
  2024-11-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月5日，中山大學/南華大學研究團隊共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“TBL2 Promotes Tumorigenesis via PRMT5/WDR77-Mediated AKT Activation in Breast Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員利用實時PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡實驗和免疫組織化學對BC患者樣本中的TBL2表達進行了分析，還采用Kaplan-Meier生存分析評估其預后意義。研究人員采用蛋白質(zhì)組學分析、免疫沉淀試驗和蛋白質(zhì)免疫印跡法研究TBL2對AKT磷酸化激活的影響。研究結(jié)果顯示，BC中存在TBL2的特異性高表達，與多種臨床病理特征顯著相關，并與患者的不良生存結(jié)局相關。通過體內(nèi)和體外實驗觀察到，TBL2抑制可抑制BC細胞增殖，而TBL2過表達則有相反的效果。機制上，TBL2被確定為一種支架蛋白，可促進PRMT5和WDR77之間的相互作用。這種相互作用增強了PRMT5的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，導致AKT磷酸化激活增加并促進乳腺癌細胞增殖?？傊?，這項研究揭示了TBL2在PRMT5激活AKT過程中的新功能，并提出TBL2作為治療BC的潛在治療靶點。
  
  背景信息
  
  乳腺癌仍然是全球重大的健康問題，在許多地區(qū)其發(fā)病率和死亡率都較高。盡管在治療開發(fā)方面取得了進展，但發(fā)現(xiàn)新的生物學標志物和治療靶點對于推進個性化和有效的乳腺癌管理至關重要。
  
  蛋白激酶B（PKB）是PI3K/AKT/mTOR信號通路中細胞生長和分化的關鍵調(diào)節(jié)因子。AKT的異常調(diào)節(jié)已被證實與包括乳腺癌、卵巢上皮癌、前列腺癌和胃癌在內(nèi)的多種人類癌癥有關。AKT激活通過多個步驟緊密控制，其中PI3K介導的PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3是主要機制，隨后由PDK1磷酸化Thr308位點，由mTORC2磷酸化Ser473位點。此外，已發(fā)現(xiàn)翻譯后修飾（PTM），如甲基化和糖基化，可調(diào)節(jié)AKT激活。近期的研究強調(diào)了PRMT5（II型蛋白質(zhì)賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）及WDR77在介導AKT甲基化、磷酸化和激活方面的重要作用，從而促進與腫瘤生長和進展相關的各種過程。
  
  TBL2是WD40重復蛋白家族的成員，參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通路，包括TGF、PERK和PI3K-AKT信號通路。新興的研究表明，TBL2作為驅(qū)動基因，增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激并促進肺腺癌細胞的增殖。異常的TBL2調(diào)節(jié)與威廉姆斯-比尤倫綜合征、血脂異常和膀胱癌等疾病有關，但在BC中的研究仍很有限。此外，TBL2的確切分子功能尚不清楚，因此需要進一步的研究來全面闡明其在BC中的潛在作用，并作為治療靶點。
  
  高水平的TBL2表達預示著不良的預后
  
  研究人員收集并分析了200例侵襲性導管癌患者在中山大學腫瘤防治中心的隨訪臨床數(shù)據(jù)和病理標本。研究人員進行了TBL2表達的IHC分析，發(fā)現(xiàn)94.5%的樣本在細胞質(zhì)中呈陽性，核周有明顯的染色。此外，TBL2在BC組織中的表達明顯高于相鄰的正常組織。TBL2表達水平與臨床病理分期的相關性分析顯示，高TBL2表達組患者的T分期較晚（P=0.024），腫瘤局部復發(fā)率（定義為胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)或遠處復發(fā)）較高（P<0.001）。Log-rank生存分析表明，低TBL2表達患者的RFS（復發(fā)-自由生存期，定義為從手術到首次復發(fā)的時間間隔）較長（P=0.003），OS（總生存期，定義為從診斷到任何原因死亡的時間）較長（P=0.023），而高TBL2表達患者則相反。此外，多元比例風險回歸模型顯示TBL2表達是影響RFS（P=0.041）和OS（P=0.012）的獨立影響因素。根據(jù)Kaplan-Meier Plotter在線數(shù)據(jù)庫，所有TBL2表達較高的BC患者的RFS和OS都較短。這些結(jié)果表明TBL2可能加速BC的惡性進展。
  
  高水平的TBL2表達預示著不良的預后
  
  TBL2促進乳腺癌細胞增殖
  
  研究人員研究了TBL2在乳腺癌進展中的作用。研究人員用兩種人類乳腺癌細胞系MCF-7和MDA-MB-231進行了遺傳改造，以過表達或沉默TBL2。在乳腺癌細胞中過表達TBL2增加了細胞增殖、克隆形成、脫離培養(yǎng)基的生長和細胞周期轉(zhuǎn)換，而TBL2缺失則產(chǎn)生了相反的效果。此外，為了進一步研究TBL2敲低對細胞生長的影響，研究人員對MDA-MB-231細胞進行了梯度轉(zhuǎn)染TBL2siRNA并使用CCK8法進行檢測。研究人員觀察到，轉(zhuǎn)染100nM siRNA的細胞表現(xiàn)出較弱的生長能力，與僅轉(zhuǎn)染30nM的細胞相比具有統(tǒng)計學差異。在小鼠來源的乳腺癌細胞系4T1中也觀察到了類似的結(jié)果，這表明TBL2在促進乳腺癌進展中發(fā)揮著保守的作用。然而，TBL2并不顯著影響乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
  
  在體內(nèi)研究中，研究人員使用原位小鼠乳腺癌模型進一步驗證了TBL2對細胞增殖的促癌作用。TBL2過表達組的腫瘤生長顯著加快，而TBL2沉默組的腫瘤生長受到抑制。為了確認TBL2對增殖的影響，研究人員使用4T1細胞建立了乳腺癌原位小鼠模型。研究人員將表達TBL2的熒光素酶表達的4T1細胞（2×105）經(jīng)乳腺脂肪墊原位注射。生物發(fā)光成像（Bioluminescence imaging）顯示，TBL2過表達組的腫瘤負荷較高，而TBL2沉默組的腫瘤負荷較低。此外，TBL2過表達組腫瘤中Ki-67的高表達表明細胞增殖增加。這些結(jié)果表明TBL2在促進乳腺癌進展中發(fā)揮著關鍵作用。
  
  結(jié)論
  
  綜上，本研究發(fā)現(xiàn)TBL2通過增加PRMT5甲基轉(zhuǎn)移酶活性來促進BC細胞增殖。這反過來又增強了AKT的磷酸化并激活下游級聯(lián)信號通路。本研究結(jié)果和結(jié)論有助于更好地理解BC細胞增殖的紊亂，并為開發(fā)靶向這一疾病的新型干預措施提供了潛在的靶點。
  
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