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  上海交大合作發(fā)文：有前景的膽囊癌預后分層和治療策略
  
  2024-11-06 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月4日，上海交大與浙江大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Super-Enhancer Reprograming Driven by SOX9 and TCF7L2 Represents Transcription-Targeted Therapeutic Vulnerability for Treating Gallbladder Cancer”，本研究中，為了研究GBC中的超級增強子（SE），研究人員對多種GBC組織和細胞系樣本的H3K27ac的基因組分布進行了分析，以建立SE景觀及其相關的核心調節(jié)回路(CRC)。研究人員通過CRC分析確定的兩個主轉錄因子候選因子——膽管譜系因子SOX9和Wnt信號通路效應因子TCF7L2，在CRC分析中被確認為共同占據(jù)彼此的SE區(qū)域，形成一種相互調節(jié)的環(huán)路，驅動了一部分GBC的癌基因重編程。SOX9/TCF7L2雙高表達的GBC細胞高度依賴于這兩種TF，并富集與干細胞性、ErbB和Wnt通路相關的SE相關基因標志物。具有更多此類GBC細胞的患者預后明顯更差。此外，研究人員在體外和體內實驗中發(fā)現(xiàn)，SOX9/TCF7L2雙高表達的GBC預臨床模型對SE靶向CDK7抑制療法敏感。綜上所述，這項研究為理解GBC中預后較差的亞群的表觀遺傳機制提供了新見解，并為將來的臨床試驗中治療這些GBC患者提供了有前景的預后分層和治療策略。
  
  背景信息
  
  膽囊癌（GBC）是一種罕見但高度侵襲性的惡性腫瘤，5年生存率為5% ~ 10%。膽囊癌中腺癌（GBAC）占多數(shù)，而鱗狀細胞癌（GBSCC）罕見，僅占1% ~ 4%。手術和細胞毒性化療作為標準療法只能提供姑息，幾乎所有患者終都死于該病。本研究團隊和其他同事已經(jīng)在基因組水平上對膽囊癌進行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了高頻突變，如TP53和ERBB2等。然而，其穩(wěn)健的遺傳異質性使突變靶向治療的機會非常有限。因此，需要其他的方法來進一步剖析膽囊癌的生物學基礎，并尋找有效的治療策略。
  
  增強子是調節(jié)基因轉錄模式的重要表觀遺傳元件?；钚栽鰪娮佑蒆3K27Ac和各種轉錄輔因子（如MED1和BRD4）標記。在正常細胞和癌細胞中，增強子的基因組分布表現(xiàn)出類似的不對稱模式，有一個獨特的亞群（3%-5%）顯示出組蛋白乙?；洼o因子募集的顯著富集（高達40%）。這些增強子通常被稱為超級增強子（SE），它們控制細胞身份基因的表達。在癌癥中，超級增強子經(jīng)歷廣泛的重編程并導致癌基因的異常轉錄激活。這種重編程由幾個主轉錄因子（TFs）控制，它們形成了一個相互關聯(lián)的SE驅動的轉錄網(wǎng)絡，稱為核心調節(jié)回路（CRC）。在這個前饋網(wǎng)絡中，主控轉錄因子不僅協(xié)同編排SE重編程，而且本身也作為SE相關的靶基因。
  
  SOX9-TCF7L2雙高GBC模型在體外和體內對SE靶向CDK7抑制療法敏感
  
  研究人員測試了CDK7抑制療法是否也能有效治療SOX9-TCF7L2雙高GBC。研究顯示，DepMap項目的全基因組CRISPR篩選結果顯示，在測試的所有GBC細胞系中，無論SOX9和TCF7L2的表達水平如何，CDK7都顯示出強烈的腫瘤依賴性。研究人員還在不同的GBC模型中進行了平行的體外和體內CRISPR篩選，使用了定制的表觀遺傳靶向sgRNA庫：雙高NOZ模型和雙低GBC-SD模型。結果在體外和體內獨立且一致地證實了GBC模型中CDK7的致癌依賴性，進一步證實了其作為GBC治療靶點的潛力。
  
  接下來，研究人員用五種GBC細胞系（JXQ-3D-4786、JXQ-3D-902R2、JXQ-3D-4494、NOZ和GBC-SD）評估了CDK7抑制劑THZ1的劑量反應，以L-2F7和視網(wǎng)膜色素上皮細胞系RPE-1作為非惡性對照。值得注意的是，所有研究的GBC細胞系對THZ1的敏感性均高于非惡性對照，這表明CDK7抑制療法可能對GBC具有潛在的治療窗口?？墒?，研究人員注意到SOX9-TCF7L2雙高表達的GBC細胞系（NOZ和JXQ-3D-4786）的IC50值明顯低于其他細胞系。在用THZ1治療SOX9-TCF7L2雙高表達的GBC細胞系時，研究人員觀察到CDK7抑制劑的靶向活性，即隨著劑量的增加，RNA聚合酶II的C端區(qū)域（CTD）的磷酸化水平逐漸降低。這一觀察結果暗示，這些GBC細胞系中由SOX9-TCF7L2驅動的SE驅動的CRC可能賦予它們對SE靶向轉錄抑制干預的高度敏感性。
  
  圖1：靶向SE的CDK7抑制劑THZ1抑制SOX9-TCF7L2雙重高表達的GBC
  
  為了更好地理解其分子機制，研究人員對THZ1處理后的NOZ細胞（0.1 μM，8小時）進行了RNAseq分析。如圖1C-E所示，盡管THZ1治療導致NOZ細胞的全球轉錄關閉，但對與SE相關的靶基因和CRC TF基因的抑制作用明顯大于對維持細胞基本功能的基因的抑制作用，這支持了通過CDK7抑制治療優(yōu)先抑制SEs的假設。這些發(fā)現(xiàn)通過qRT-PCR和Western blot得到了驗證。GSEA結果還顯示，CDK7抑制可抑制多個與SOX9-TCF7L2相關的下游惡性表型標志物。
  
  研究人員通過使用兩種皮下GBC異種移植模型進一步驗證了THZ1對GBC的體內治療效果。與體外數(shù)據(jù)一致，免疫缺陷小鼠移植NOZ細胞后，THZ1治療顯著降低了腫瘤負荷，而與對照組相比，體重未出現(xiàn)顯著變化。此外，免疫組化染色顯示，THZ1治療組小鼠的細胞增殖減少、細胞凋亡增加，并且SOX9和TCF7L2的表達降低。在PDX-DXE模型中也觀察到了類似的結果，該模型的特點是SOX9和TCF7L2的表達水平較高。
  
  為了進一步闡明CDK7在治療GBC方面的治療潛力，研究人員評估了另外兩種選擇性CDK7抑制劑SY-1365和CT7001的效果。研究顯示，SY-1365和CT7001（與THZ1類似）能夠有效抑制SE驅動的SOX9和TCF7L2在GBC中的轉錄，并且對SOX9-TCF7L2雙高表達的GBC細胞具有更高的敏感性。
  
  結論
  
  綜合這些結果表明，在體外和體內實驗中，SOX9-TCF7L2雙高表達的GBC模型對SE靶向CDK7抑制劑敏感，因此揭示了一種靶向更嚴重GBC的新穎且有效的治療策略。
  
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