中文字幕一区AV网站大全,免费搞黄色国产日韩成人中文字幕

- 按科技分類
  
  中山大學(xué)殷曉煜教授團(tuán)隊(duì)：有前景的胰腺癌治療策略
  
  2024-11-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月3日，中山大學(xué)殷曉煜教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Epigenetic Activation of the CMTM6-IGF2BP1-EP300 Positive Feedback Loop Drives Gemcitabine Resistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，本研究發(fā)現(xiàn)，CMTM6與PDAC對(duì)吉西他濱的耐藥性密切相關(guān)。多組學(xué)分析揭示，EP300介導(dǎo)的H3K27ac修飾參與了CMTM6的轉(zhuǎn)錄激活，通過防止IGF2BP1的泛素化來維持IGF2BP1表達(dá)。IGF2BP1作為m6A的閱讀器，通過識(shí)別m6A修飾來穩(wěn)定EP300和MYC mRNAs，形成一個(gè)正反饋環(huán)，增強(qiáng)腫瘤干性，終導(dǎo)致PDAC耐藥。EP300抑制劑伊諾布地與吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PDAC具有協(xié)同作用?？傊@些發(fā)現(xiàn)揭示了EP300-CMTM6-IGF2BP1正反饋環(huán)通過表觀遺傳重編程促進(jìn)了吉西他濱耐藥性，將EP300抑制劑和吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用作為克服PDAC化療耐藥的有前途的策略，值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。
  
  背景信息
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是致死率較高的惡性腫瘤之一，5年生存率不足10%。目前，手術(shù)是治療PDAC的唯一潛在治愈方法，但高達(dá)80%的PDAC患者在確診時(shí)已處于晚期，無法接受根治性治療?；熓荘DAC的主要治療方法，吉西他濱（GEM）是其管理中的關(guān)鍵藥物。然而，PDAC患者對(duì)GEM的整體響應(yīng)率仍不足20%。這歸因于GEM耐藥性的發(fā)展，導(dǎo)致PDAC治療失敗。因此，探索PDAC中GEM耐藥的機(jī)制對(duì)于尋找新的治療靶點(diǎn)和改善PDAC患者的預(yù)后具有重要價(jià)值。
  
  CMTM6主要被認(rèn)為是程序性細(xì)胞死亡1配體1(PD-L1)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。CMTM6通過抑制PD-L1的泛素化，從而防止其降解。之前的研究主要關(guān)注CMTM6對(duì)抗腫瘤免疫的影響，其在腫瘤發(fā)生和耐藥方面的更廣泛作用近期才被揭示。CMTM6在膠質(zhì)瘤中高度表達(dá)，預(yù)示著不良預(yù)后。它還增強(qiáng)了頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤干細(xì)胞特性。至于化療耐藥性，CMTM6通過ENO-1/AKT/GSK3β和AKT/c-Myc軸調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)順鉑耐藥。CMTM6可以通過抑制HCC中的p21泛素化來調(diào)節(jié)化療耐藥性。然而，CMTM6在PDAC化療耐藥中的確切作用尚不清楚。
  
  N6-甲基腺苷(m6A)修飾是真核生物中豐富的mRNA修飾，在各種基本生物學(xué)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。能夠識(shí)別m6A修飾并決定結(jié)合RNA命運(yùn)的特定蛋白質(zhì)被稱為m6A閱讀器。IGF2BP1是新近被鑒定出的m6A閱讀器，屬于IGF2BP家族。據(jù)報(bào)道，IGF2BP1通過介導(dǎo)βTrCP1和c-MYC mRNAs的穩(wěn)定來增強(qiáng)腫瘤干性，響應(yīng)β-catenin信號(hào)。
  
  CMTM6在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)GEM對(duì)胰腺癌的耐藥作用
  
  為了研究CMTM6對(duì)PDAC細(xì)胞對(duì)GEM耐藥性的影響，研究人員敲除并過表達(dá)了CMTM6在耐藥的PDAC細(xì)胞中。半數(shù)抑制濃度（IC50）值表明，CMTM6敲低恢復(fù)了細(xì)胞對(duì)GEM的敏感性，而其過表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)了對(duì)GEM的耐藥性。進(jìn)一步的研究證實(shí)，CMTM6促進(jìn)了耐藥的PDAC細(xì)胞的增殖，抑制了細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)了其在GEM暴露下的克隆形成能力。
  
  然后，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)研究，將攜帶指定的GEM耐藥異種移植物的小鼠用GEM（25 mg/kg，腹腔內(nèi)注射，每周兩次）進(jìn)行治療。攜帶CMTM6敲除細(xì)胞的小鼠腫瘤較小，而攜帶CMTM6過表達(dá)細(xì)胞的小鼠腫瘤較大。在四個(gè)組中未觀察到顯著的體重差異。對(duì)腫瘤切片進(jìn)行IHC染色顯示，體內(nèi)高表達(dá)CMTM6會(huì)增加GEM耐藥的PDAC細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。綜上所述，上述結(jié)果表明CMTM6在體外和體內(nèi)均可賦予PDAC細(xì)胞GEM耐藥性。
  
  IGF2BP1負(fù)責(zé)CMTM6介導(dǎo)的胰腺癌對(duì)GEM化療藥物的耐藥性
  
  為了測(cè)試IGF2BP1對(duì)GEM耐藥性的影響，研究人員首先分析了TCGA的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)IGF2BP1在PDAC中過表達(dá)。免疫組化染色證實(shí)，GEM耐藥的PDX中IGF2BP1水平升高。隨后，研究人員在GEM耐藥的PDAC細(xì)胞中建立了IGF2BP1敲除和過表達(dá)細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)IGF2BP1在體外GEM暴露后促進(jìn)細(xì)胞增殖。
  
  IGF2BP1負(fù)責(zé)調(diào)控CMTM6介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞對(duì)GEM的耐藥性
  
  為了進(jìn)一步確定IGF2BP1是否負(fù)責(zé)CMTM6介導(dǎo)的PDAC細(xì)胞對(duì)GEM的耐藥，研究人員在CMTM6敲除細(xì)胞中過表達(dá)了IGF2BP1。敲除CMTM6顯著抑制了細(xì)胞增殖并促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，這些效應(yīng)通過IGF2BP1過表達(dá)得以恢復(fù)。此外，研究人員在CMTM6過表達(dá)細(xì)胞中使用shRNA或BTYNB（一種特異性的IGF2BP1抑制劑）沉默了IGF2BP1。與上述結(jié)果類似，CMTM6過表達(dá)誘導(dǎo)的加速細(xì)胞增殖和降低細(xì)胞凋亡效應(yīng)被IGF2BP1沉默所消除。綜上所述，這些結(jié)果表明IGF2BP1負(fù)責(zé)CMTM6介導(dǎo)的PDAC細(xì)胞對(duì)GEM的耐藥。
  
  阻斷CMTM6/EP300正反饋環(huán)路可增強(qiáng)PDAC細(xì)胞對(duì)GEM的敏感性
  
  鑒于EP300介導(dǎo)的表觀遺傳修飾在EP300-CMTM6-IGF2BP1-EP300（mRNA）正反饋環(huán)中起著關(guān)鍵作用，研究人員推測(cè)靶向EP300可能是治療耐藥性GEM-PDAC的一種新型治療方法。伊諾布地是近期開發(fā)的一種靶向EP300的抑制劑，是首個(gè)用于治療晚期實(shí)體腫瘤的I/IIa期臨床試驗(yàn)藥物。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)伊諾布地即使在較低劑量下也能有效抑制PDAC細(xì)胞的生存。
  
  為了評(píng)估伊諾布地與GEM聯(lián)合治療的可行性，研究人員確定了兩種藥物在GEM耐藥細(xì)胞中的組合指數(shù)（CI）。伊諾布地和GEM顯示出協(xié)同治療效果。隨后的細(xì)胞存活和凋亡試驗(yàn)表明，兩種藥物的聯(lián)合使用比單獨(dú)使用對(duì)細(xì)胞增殖抑制和促進(jìn)凋亡的效果更強(qiáng)。
  
  此外，研究人員使用WT和GEM耐藥的PDL1陰性PDX模型在體內(nèi)評(píng)估這種協(xié)同治療效果。研究表明，接受伊諾布地聯(lián)合GEM治療的小鼠在兩組中均產(chǎn)生了較小的腫瘤。與GEM單藥治療相比，聯(lián)合治療對(duì)小鼠體重、常規(guī)血液、肝臟和腎臟功能檢查無顯著影響。免疫組織化學(xué)染色顯示，聯(lián)合治療組的增殖標(biāo)記基因Ki67的染色較弱，而TUNEL染色顯示該組的細(xì)胞凋亡率較高。這些結(jié)果表明，EP300抑制劑伊諾布地可能與GEM協(xié)同作用，提高抗腫瘤效果，而不增加副作用。
  
  研究意義
  
  這項(xiàng)研究揭示了PDAC化學(xué)耐藥背后的全新表觀遺傳機(jī)制，并為臨床試驗(yàn)提供了直接的潛在治療途徑。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)