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  維也納醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)癌癥治療創(chuàng)新策略
  
  2024-11-05 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月31日，奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)與德國(guó)基爾大學(xué)研究人員合作在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Cell-autonomous IL6ST activation suppresses prostate cancer development via STAT3/ARF/p53-driven senescence and confers an immune-active tumor microenvironment”，本研究結(jié)果表明，IL6ST/STAT3在腫瘤發(fā)生過(guò)程中具有依賴(lài)于環(huán)境的特性，并且在前列腺癌進(jìn)展中具有抑制腫瘤的功能，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和吸引免疫細(xì)胞。研究人員挑戰(zhàn)了將阻斷IL6ST/STAT3信號(hào)傳遞作為前列腺癌功能性治療方法的普遍觀念，并提出通過(guò)細(xì)胞自主激活I(lǐng)L6ST作為一種新的治療策略。
  
  背景信息
  
  前列腺癌（PCa）是男性第二大常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，2020年全球新發(fā)病例達(dá)140萬(wàn)例，相關(guān)死亡病例達(dá)37.5萬(wàn)例。與PCa在臨床和分子特征上的巨大異質(zhì)性相對(duì)應(yīng)，目前有多種治療方法在使用。這些治療方法的準(zhǔn)確性往往受到缺乏可靠的生物標(biāo)志物的限制，無(wú)法區(qū)分具有侵襲性的腫瘤和非侵襲性腫瘤。為了尋找這些生物標(biāo)志物，人們發(fā)現(xiàn)，被稱(chēng)為IL6ST（也稱(chēng)為GP130）的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?；顒?dòng)，以及IL6ST信號(hào)通路的關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子STAT3，在炎癥和癌變過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。STAT3信號(hào)通路在PCa中異?；钴S，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、血管生成和免疫逃避方面發(fā)揮著依賴(lài)于腫瘤微環(huán)境（TME）的作用。因此，進(jìn)一步研究IL6ST和STAT3或其他潛在的下游靶標(biāo)之間的軸或PCa中的其他潛在下游靶標(biāo)，對(duì)于改善治療策略至關(guān)重要。
  
  其它由IL6ST激活的靶點(diǎn)包括SH2、SHP2、PI3K和 Hippo/YES-associated protein (YAP) 通路，這些通路本身已被與PCa相關(guān)聯(lián)。同樣，腫瘤抑制因子PTEN 在PCa中經(jīng)常發(fā)生突變或缺失，從而導(dǎo)致異常的PI3K激活，促進(jìn)前列腺癌發(fā)生并誘導(dǎo)p53依賴(lài)的細(xì)胞衰老。衰老是一種由p19ARF/p53或p16INK4A/RB途徑介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，已被證明可抑制PCa進(jìn)展。衰老通常伴隨著炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶的釋放，被稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)。SASP 是一種雙刃劍，具有腫瘤抑制和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。調(diào)節(jié)抗腫瘤和促腫瘤衰老效應(yīng)平衡的因子很可能是細(xì)胞類(lèi)型特異性的，并且尚未完全理解。
  
  IL6ST信號(hào)通路可降低體內(nèi)Pten缺陷腫瘤生長(zhǎng)
  
  接下來(lái)，研究人員在19周齡的小鼠中檢測(cè)了持續(xù)活躍的IL6ST信號(hào)傳導(dǎo)的影響，發(fā)現(xiàn)野生型和L-gp130peKI/KI小鼠的前列腺在宏觀上沒(méi)有區(qū)別。正如預(yù)期的那樣，PtenpeΔ/Δ小鼠出現(xiàn)了肉眼可見(jiàn)的PCa。有趣的是，同時(shí)激活I(lǐng)L6ST信號(hào)的小鼠（PtenpeΔ/Δ；L-gp130peKI/KI）比pten缺陷小鼠的前列腺腫瘤更小，導(dǎo)致PtenpeΔ/Δ；L-gp130peKI/KI比PtenpeΔ/Δ小鼠的前列腺重量顯著降低。
  
  HE染色結(jié)果顯示，野生型和L-gp130peKI/KI小鼠的前列腺除1只L-gp130peKI/KI小鼠（占分析小鼠的11.1%）外，其余均無(wú)病理學(xué)特征。這只動(dòng)物表現(xiàn)出前列腺上皮內(nèi)瘤變（PIN），前列腺癌的前體。絕大多數(shù)（72.7%）PtenpeΔ/Δ小鼠發(fā)生PCa，而PtenpeΔ/Δ；L-gp130peKI/KI小鼠僅22.2%發(fā)生PCa。相反，77.8%的小鼠只表現(xiàn)出PIN，與PtenpeΔ/Δ小鼠相比，表現(xiàn)出更低的侵襲性形態(tài)學(xué)。這些發(fā)現(xiàn)支持IL6ST信號(hào)通路在體內(nèi)前列腺癌中的腫瘤抑制作用。
  
  IL6ST信號(hào)通路在PCa患者中促進(jìn)STAT3活化、衰老上調(diào)、免疫評(píng)分升高和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)衰老和抗腫瘤免疫參與了IL6ST/STAT3信號(hào)通路的腫瘤抑制作用，為了解決研究結(jié)果與人類(lèi)的相關(guān)性，研究人員根據(jù)IL6ST mRNA表達(dá)水平區(qū)分了IL6SThigh和IL6STlow組，從而細(xì)化了對(duì)TCGA-PRAD患者數(shù)據(jù)集的分析。HALLMARK基因集的fGSEA顯示，與IL6STlow患者相比，“IL-6/JAK/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)”在IL6SThigh中上調(diào)，STAT3靶基因表達(dá)增加證明了這一點(diǎn)。
  
  PCa患者中IL6ST信號(hào)通路激活STAT3信號(hào)通路，并上調(diào)衰老、免疫評(píng)分和細(xì)胞毒性
  
  隨著研究人員在體內(nèi)小鼠模型中描述衰老和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的變化，研究人員進(jìn)行了fGSEA，排除了任何有TP53突變的患者。對(duì)衰老相關(guān)基因集的分析表明，它們?cè)贗L6SThigh PCa患者中顯著上調(diào)。為患者生存率提高提供了可能的解釋。這些患者還表現(xiàn)出下調(diào)的細(xì)胞周期基因集和上調(diào)的p53信號(hào)。
  
  使用ESTIMATE（一種預(yù)測(cè)腫瘤純度的工具），以及基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)的腫瘤組織中浸潤(rùn)的間質(zhì)/免疫細(xì)胞，研究人員證實(shí)，由于免疫評(píng)分低，大多數(shù)PCa患者可被認(rèn)為是免疫冷的。值得注意的是，較高的免疫評(píng)分與PCa患者較長(zhǎng)的生存率相關(guān)。在患者隊(duì)列中，IL6SThigh患者的免疫評(píng)分顯著高于IL6STlow患者，這與免疫反應(yīng)相關(guān)基因集的上調(diào)有關(guān)。此外，在TCGA-PRAD數(shù)據(jù)集中，與T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相關(guān)的前20個(gè)GO-BP基因集在IL6SThigh中上調(diào)，與IL6STlow表達(dá)患者相比，強(qiáng)調(diào)了T細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤防御在IL6ST高表達(dá)的PCa患者中的相關(guān)性。綜上所述，本研究數(shù)據(jù)表明，IL6ST高表達(dá)的PCa患者表現(xiàn)出衰老的增加，細(xì)胞周期活性的降低，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的增強(qiáng)，這可能是他們改善生存結(jié)局的原因。
  
  結(jié)論
  
  總之，本研究重新定義了IL6ST/STAT3信號(hào)通路在前列腺癌中的作用，揭示了其通過(guò)衰老和免疫細(xì)胞募集的腫瘤抑制作用。這對(duì)STAT3作為癌基因的傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，并對(duì)抑制該通路的前列腺癌治療策略提出了質(zhì)疑。研究人員提議將IL6ST激活作為一種新型治療策略，為利用免疫系統(tǒng)參與對(duì)抗腫瘤的創(chuàng)新癌癥療法鋪平道路。本研究結(jié)果將活性IL6ST信號(hào)作為開(kāi)發(fā)更有效的PCa治療的關(guān)鍵元素，突出了其改變PCa治療的潛力。
  
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