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  中山大學發(fā)文：轉移性黑色素瘤新的靶點和治療策略
  
  2024-10-29 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  10月20日，上海中醫(yī)藥大學與復旦大學以及上海交通大學研究人員合作在期刊《Clinical And Translational Medicine》發(fā)表了題為“CircRNome-wide characterisation reveals the promoting role of circAATF in anti-PD-L1 immunotherapy of gallbladder carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員對GBC的環(huán)狀RNA圖譜進行了全面的分析，揭示了GBC特異性的環(huán)狀RNAs。研究分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNAs在細胞增殖中顯著富集，并與癌癥相關的標志物有關。特別是，在GBC中，環(huán)狀AATF上調，與AATF mRNA表達呈正相關，并促進GBC細胞生長。通過整合計算和實驗方法，研究人員揭示了環(huán)狀AATF與CD4+ T細胞豐度和PD-L1水平呈正相關，并增強了抗PD-L1免疫療法對GBC的臨床益處。進一步研究證明，環(huán)狀AATF通過激活磷酸化的AKT并作為miR-142-5p的海綿來提高PD-L1水平。環(huán)狀AATF與CD4+ T細胞和PD-L1水平呈正相關，并顯示出有助于GBC抗PD-L1免疫療法的潛力。本研究為環(huán)狀AATF在GBC腫瘤發(fā)展和免疫學中的作用提供了見解，并加速了GBC免疫療法治療策略的發(fā)展。
  
  背景介紹
  
  膽囊癌（GBC）是常見的膽道惡性腫瘤，是一種極具侵襲性的腫瘤，占膽道腫瘤的80%以上。GBC的發(fā)病率在全球范圍內存在明顯的地域差異，在發(fā)展中國家，如東亞和南美國家，發(fā)病率較高。目前，手術切除是治療GBC患者的唯一有效方法，輔助化療和放療的預后改善非常有限。不幸的是，大多數(shù)GBC患者在診斷時已處于晚期，并伴有早期轉移，導致預后不佳，平均生存時間不足一年。盡管免疫療法在多種癌癥中的應用日益廣泛，但在GBC中的應用仍然有限。在過去的十年中，靶向程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的單克隆抗體，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗和西米普利單抗，以及靶向程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的藥物，已在多種實體腫瘤中進行了探索。然而，目前仍然缺乏可靠的生物標志物來預測免疫療法的療效。因此，需要更多地研究其分子機制，以進一步加深對GBC的認識，并為患者發(fā)現(xiàn)新的、有效的診斷和治療靶點提供便利。
  
  越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細胞能夠獲得逃避免疫監(jiān)視的能力，這是惡性腫瘤不受控制快速生長的主要機制之一。因此，激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞是一種有前途的治療方法。免疫檢查點阻斷（ICB）已被證明是有希望刺激抗腫瘤免疫的方法。此外，近期的研究揭示了環(huán)狀RNA在免疫反應中的作用，表明環(huán)狀RNA可能是調節(jié)人類癌癥免疫的重要因素，并可能是潛在的免疫治療靶點。然而，關于環(huán)狀RNA如何調節(jié)GBC的腫瘤免疫知之甚少。
  
  circAATF增強GBC的抗PD-L1免疫療法
  
  為了探究circAATF在GBC中的臨床應用價值，研究人員進一步研究了circAATF是否與PD-L1相關，PD-L1與CD4+T細胞上的抑制性檢查點分子PD-1結合，并在實體瘤的ICB免疫療法中廣泛作為靶點。研究人員對GBC腫瘤樣本中circAATF和CD274基因（編碼PD-L1蛋白）的表達進行了相關性分析。研究結果顯示，circAATF與PD-L1顯著正相關。進一步的流式細胞術分析顯示，與GBC-SD細胞共培養(yǎng)的PBMC中PD-L1的表達證實，circAATF或AATF mRNA OE誘導了PD-L1的上調表達。然而，在用BSA培養(yǎng)的GBC-SD細胞中，circAATF或AATF mRNA OE并未誘導PD-L1的上調表達，這表明PBMC是誘導circAATF或AATF mRNA誘導PD-L1表達所必需的。然后，研究人員通過IHC檢測了來自GBC-SD腫瘤小鼠的樣本中的PD-L1豐度，結果顯示，轉染了過表達plasmid的GBC-SD腫瘤顯示出較高的PD-L1表達。此外，circAATF OE轉基因小鼠的腫瘤樣本中PD-L1陽性細胞所占比例較大。用抗PD-L1治療的人源化異種移植模型中的小鼠僅比對照組顯示出輕微的生存改善。尤其是，用抗PD-L1治療攜帶circAATF轉染的GBC-SD腫瘤的小鼠顯示出較長的生存時間。在人源化小鼠模型中，小鼠在第28天被處死，并取出腫瘤并測量其大小。來自circAATF轉染小鼠的腫瘤顯示出較小的體積，表明在高circAATF表達的GBC中，抗PD-L1治療的效率得到了改善。本研究結果還表明，腫瘤生長的抑制不受小鼠體重的影響。在NOZ細胞系轉染中也驗證了circAATF對GBC抗PD-L1治療的增強作用?？傊琧ircAATF與GBC中的PD-L1表達呈正相關，并被證明有助于GBC的抗PD-L1免疫治療。
  
  circAATF增強GBC的抗PD-L1治療效果
  
  circAATF通過磷酸化的AKT蛋白和提高AATF mRNA水平來上調PD-L1
  
  研究人員隨后探究了circAATF如何增強抗PD-L1免疫療法治療GBC的潛在機制。研究人員使用雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)驗證了circAATF（包含AATF mRNA的第3和4外顯子）與miR-142-5p之間的相互作用。實驗結果證實了circAATF與miR-142-5p之間的特異性相互作用。此外，通過FISH實驗，研究人員驗證了miR-142-5p在SGC-996細胞中的核定位，證明其存在于細胞核中。此外，研究人員確認circAATF可以在SGC-996細胞中吸收miR-142-5p。因此，circAATF OE導致AATF和PD-L1表達增加，而circAATF KD則抑制PBMC共培養(yǎng)的GBC細胞中的AATF和PD-L1表達。另外，在PBMC共培養(yǎng)的GBC細胞中，OE或KD circAATF和miR-142-5p后，AATF和PD-L1的表達變化幅度較小，表明circAATF可能減少miR-142-5p對AATF和PD-L1表達的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，circAATF可能通過調節(jié)AATF表達來調節(jié)PD-L1表達，其中AATF通過miR-142-5p調節(jié)PD-L1水平。為了研究circAATF是否通過與蛋白質的相互作用發(fā)揮作用，研究人員對circAATF進行了蛋白質沉淀實驗。這些結果表明，circAATF的調節(jié)作用可能通過磷酸化的AKT-s473來實現(xiàn)。此外，circAATF OE聯(lián)合miR-142-5p OE對促進GBC細胞生長的影響顯著降低，而circAATF KD聯(lián)合miR-142-5p KD在與PBMC共培養(yǎng)時對抑制GBC細胞增殖的影響較小。另外，circAATF OE與AKT KD聯(lián)合使用對促進GBC細胞增殖的影響顯著降低，而circAATF KD與AKT OE聯(lián)合使用在與PBMC共培養(yǎng)時對抑制GBC細胞生長的影響顯著降低。通過分析表明，circAATF通過激活AKT信號通路在轉錄水平上調PD-L1表達，通過消除miR-142-5p的抑制作用在轉錄后水平上調PD-L1表達，從而導致腫瘤免疫逃避模式；circAATF的miRNA 海綿效應還導致線性AATF表達水平升高，直接促進GBC細胞的生長。
  
  結論
  
  本研究表明，circAATF可能成為GBC免疫治療的有前途的生物標志物和候選藥物。大量的患者免疫學研究數(shù)據(jù)將有助于研究人員在GBC中將這些發(fā)現(xiàn)轉化為臨床應用。
  
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