Science重磅：膳食補(bǔ)充維生素K，可殺死癌細(xì)胞，緩解前列腺癌
前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性中常見(jiàn)的癌癥之一，它就像是一個(gè)無(wú)聲無(wú)息殺手，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)緩慢增長(zhǎng)的疾病癥狀，終可能發(fā)展為危及生命的癌癥。屆時(shí)，前列腺癌會(huì)變得十分棘手，所有可用的治療方案對(duì)其都不起作用。
常言道，治病靠“三分藥，七分養(yǎng)”，這個(gè)“養(yǎng)”大多數(shù)時(shí)候指的正是食補(bǔ)。前列腺癌作為一種長(zhǎng)期的進(jìn)行性疾病，如果能在疾病的早期采取合適的干預(yù)方式，例如合理的生活方式和飲食，或許可以有效延緩前列腺癌的疾病進(jìn)展，改善患者的治療預(yù)后。
2024年10月25日，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室 Lloyd Trotman 教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，一種促氧化劑補(bǔ)充劑——甲萘醌（維生素K3）可以減緩前列腺癌的進(jìn)展。而甲萘醌是維生素K的水溶性前體，維生素K常見(jiàn)于綠葉蔬菜中，其生理功能主要是促進(jìn)凝血和參與骨骼代謝。
機(jī)制研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34是發(fā)揮作用的關(guān)鍵靶標(biāo)，甲萘醌可以抑制VPS34的活性，降低PI3P的產(chǎn)生，提高氧化應(yīng)激而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞死亡。相比之下，正常細(xì)胞生長(zhǎng)速度慢，因此有足夠的能量?jī)?chǔ)備來(lái)抵御這種損傷。此外，研究團(tuán)隊(duì)還證明了甲萘醌在一種致命的遺傳性疾病——X連鎖肌管肌?。╔LMTM）也有治療作用。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種簡(jiǎn)單但有效的癌癥干預(yù)方式，并且對(duì)其他因激酶活性失調(diào)引發(fā)的遺傳性疾病的治療有全新啟發(fā)。
前列腺癌是男性癌癥死亡的第二大原因（僅次于肺癌）。更可怕的是，轉(zhuǎn)移性前列腺癌是一種無(wú)法治愈的疾病，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)的抗雄激素治療隨著時(shí)間的推移會(huì)導(dǎo)致無(wú)法治愈的疾病復(fù)發(fā)。因此，人們對(duì)生活方式和飲食如何影響這種緩慢生長(zhǎng)的癌癥很感興趣。
SELECT試驗(yàn)（硒和維生素E癌癥預(yù)防試驗(yàn)）在長(zhǎng)達(dá)12年的時(shí)間里跟蹤了大約35000名男性，以測(cè)試膳食抗氧化劑補(bǔ)充劑對(duì)前列腺癌診斷風(fēng)險(xiǎn)的益處。該試驗(yàn)明確地揭示了抗氧化劑對(duì)前列腺癌的促腫瘤作用，而不是抑制腫瘤。然而，目前尚不清楚的是，這一結(jié)論反過(guò)來(lái)是否同樣成立，即促氧化劑補(bǔ)充劑可以抑制前列腺癌的疾病進(jìn)展。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了促氧化治療是否可以阻止前列腺癌的疾病進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)使用了前列腺癌的基因工程小鼠——RapidCaP模型，該模型能夠確定前列腺癌是否進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性癌癥以及進(jìn)展速度有多快。
研究團(tuán)隊(duì)用促氧化劑補(bǔ)充劑——亞硫酸甲萘醌鈉（MSB）治療RapidCaP小鼠模型，該化合物是哺乳動(dòng)物的維生素K的前體。他們發(fā)現(xiàn)，每天在飲用水中補(bǔ)充MSB可以抑制前列腺癌的進(jìn)展，并產(chǎn)生持久的抑制效應(yīng)。
MSB抑制前列腺癌的進(jìn)展，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激
細(xì)胞死亡通路的系統(tǒng)分析表明，MSB通過(guò)一種獨(dú)特的氧化細(xì)胞死亡機(jī)制殺死癌細(xì)胞，這與凋亡、程序性壞死及鐵死亡都有所不同，研究團(tuán)隊(duì)將其稱(chēng)為——triaptosis。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)使用全基因組CRISPR篩選來(lái)了解這一現(xiàn)象背后的生物學(xué)原理，并發(fā)現(xiàn)MSB會(huì)消耗早期內(nèi)體（EE）膜脂質(zhì)磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）。PI3P定義了EE隔室，允許將產(chǎn)生的囊泡分選回質(zhì)膜或溶酶體降解系統(tǒng)。
顯微視頻顯示，triaptosis的顯著特征是大量PI3P陰性的核內(nèi)體的聚集，并伴有細(xì)胞囊泡形成和質(zhì)膜破裂。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，MSB直接氧化PI3K激酶VPS34所必需的半胱氨酸，從而使產(chǎn)生PI3P的酶失活。與此相印證，補(bǔ)充額外的還原劑完全消除了MSB這一促氧化劑所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。
VPS34是MSB的一個(gè)功能靶點(diǎn)
不僅如此，MSB抑制PI3P生成的能力促使研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步測(cè)試它是否可以抑制一種致命的遺傳性疾病——X連鎖肌管肌?。╔LMTM）。這種不治之癥是由MTM1基因突變引起的，而MTM1是直接拮抗VPS34的磷酸酶。因此，攜帶有這一基因突變的遺傳病患者（多為男性）無(wú)法抑制VPS34的過(guò)度活性而導(dǎo)致肌肉發(fā)育失調(diào)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在Mtm1基因敲除小鼠的飲用水中添加MSB，可以使得這些基因缺陷小鼠的壽命延長(zhǎng)一倍，并且這種簡(jiǎn)單的治療方式還顯著改善了基因缺陷小鼠的體重增加和肌肉組織。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)表于 Science 的研究表明，在膳食中添加促氧化劑補(bǔ)充MSB可以有效延緩前列腺癌的疾病進(jìn)程。這是因?yàn)镸SB可以抑制PI3K激酶VPS34的活性，降低PI3P的產(chǎn)生，提高氧化應(yīng)激而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞死亡。此外，在X連鎖肌管肌病（XLMTM）中，MSB可以抑制VPS34的激酶活性，使PI3P恢復(fù)到可以改善肌肉發(fā)育的水平。
這些發(fā)現(xiàn)有助于對(duì)促氧化劑選擇性的新興理解，并表明如何定義它們所影響的通路可以產(chǎn)生意想不到的治療機(jī)會(huì)。
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