中山大學姚書忠團隊：揭示宮頸癌治療新的臨床標志物
2024年10月7日，中山大學附屬第一醫(yī)院姚書忠團隊在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“HNRNPC mediates lymphatic metastasis of cervical cancer through m6A-dependent alternative splicing of FOXM1”的研究論文。研究結果表明，HNRNPC介導的依賴性選擇性剪接m6A對CCa淋巴轉移至關重要，可能為晚期CCa患者提供新的臨床標志物和治療策略。
關于宮頸癌
宮頸癌（CCa）是全球女性第四大常見癌癥，也是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。早期CCa患者在綜合治療（包括手術和輔助治療）下，5年生存率超過90%。然而，淋巴結轉移（LNM）的發(fā)生，顯著增加了復發(fā)率和死亡率，使其成為治療失敗和患者死亡的主要原因。
團隊的研究表明，HNRNPC在淋巴結陽性CCa組織中大大上調，并且與較差的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）相關。在功能上，HNRNPC在體內和體外都促進了CCa的淋巴轉移。這項研究揭示了一種重要且新穎的機制，HNRNPC作為AS因子和m6閱讀器可促進CCa中的淋巴轉移，為潛在的治療靶點，提供了新的見解。
HNRNPC與LN轉移相關，是CCa的不良預后因素
與正常宮頸組織相比，大多數m6A相關基因在CCa中差異表達。其中，CCa組織中HNRNPC的表達，高于正常宮頸組織。與相鄰的正常樣本相比，腫瘤樣本中的HNRNPC表達更高。此外，HNRNPC表達與淋巴結（LN）轉移性CCa相關，并且與CCa患者的不良預后顯著相關。與LN陰性組織和非轉移性細胞系相比，HNRNPC在LN陽性CCa組織和轉移性CCa細胞系中過表達。這些表達模式表明，HNRNPC可能在CCa中發(fā)揮潛在的促LN轉移作用。
HNRNPC在鄰近正常組織中的表達，始終低于腫瘤。在兩個隊列中，與HNRNPC低表達患者（12.25%和40%）相比，HNRNPC高表達患者的LN轉移率（34.04%和66.67%）更高。HNRNPC表達是CCa患者OS和PFS的不利危險因素。這些發(fā)現表明，HNRNPC在CCa的LN轉移中的潛在價值。
HNRNPC在宮頸癌中的過表達：臨床和預后意義。
HNRNPC將FOXM1的AS，提升為m6修改認可
HNRNPC是一種RNA結合蛋白，可識別m6對pre-RNA的修飾。FOXM1 pre-RNA上有兩種潛在的結合，一種在VIII外顯子上，另一種在VIIa外顯子附近。HNRNPC與FOXM1的VIII外顯子區(qū)的結合，比與IgG的結合更強。在m6A位點突變或WTAP下調后，HNRNPC和FOXM1之間的相互作用受到顯著抑制。這些結果進一步證實了，HNRNPC通過在m6A中介導FOXM1亞型轉換，來促進LNM依賴方式。
假設機制圖：HNRNPC介導的m6A依賴性與FOXM1的結合，通過選擇性剪接，促進CCa淋巴結轉移。
結論
HNRNPC是CCa患者LNM和預后的潛在且有前途的生物標志物。從機制上講，HNRNPC通過FOXM1 pre-RNA 的“m6A開關”調節(jié)AS，來介導轉移和增殖?；谶@些發(fā)現，抑制FOXM1的AS，可能成為CCa LNM的一個顯著治療決策。
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