復旦大學束敏峰團隊：神經膠質瘤的潛在治療靶點
2024年9月， 復旦大學基礎醫(yī)學院束敏峰團隊在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“HSV-1-induced N6-methyladenosine reprogramming via ICP0-mediated suppression of METTL14 potentiates oncolytic activity in glioma”的研究論文。研究結果確定了ICP0引導的m6A修飾控制抗病毒免疫反應，并表明靶向METTL14/ISG15代表了在神經膠質瘤治療中增強oHSV-1溶瘤活性的潛在策略。
研究背景
N6-甲基腺苷（m6A）RNA 修飾是真核mRNA分子的常見特征，該復合物由METTL3、METTL14、WTAP、VIRMA和RBM15組成。IGF2BP3是一種在胚胎發(fā)育過程中高度表達的蛋白質，并且在包括多形性膠質母細胞瘤在內的各種癌癥中顯著上調。m6A在許多病毒的生命周期和細胞對病毒感染的反應中發(fā)揮作用。此外，宿主細胞中的m6A表觀轉錄組在病毒感染后發(fā)生改變，導致感染增強或宿主耐藥性。
溶瘤病毒療法是一種新興的癌癥治療方式，它使用復制病毒。溶瘤病毒（OVs）直接引起腫瘤細胞裂解，導致可溶性抗原和危險信號的釋放，從而刺激抗腫瘤免疫反應。2015年美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的第一個OV是IMLYGIC，一種用于治療晚期黑色素瘤的轉基因溶瘤HSV-1（oHSV-1）。DELYTACT是第三代oHSV-1，在腫瘤細胞中具有更強的復制能力。根據一項有19名入組患者的2期臨床試驗的結果，其在日本獲得了有條件和限期的上市批準，用于治療惡性神經膠質瘤，這是成人常見和致命的原發(fā)性腦惡性腫瘤。
在這項研究中，團隊報道了早期HSV-1感染以ICP0依賴性方式選擇性地誘導METTL14降解，導致總體m6A水平降低。METTL14誘導的ISG15表達增強（由IGF2BP3介導）在HSV-1感染期間促進抗病毒作用。敲除METTL14，增強了HSV-1的傳播和oHSV-1在神經膠質瘤治療中的溶瘤活性。
圖形摘要
研究進展
METTL14誘導的ISG15表達增強促進HSV-1感染期間的抗病毒作用
METTL14過表達，導致WT HSV-1和oHSV-1的病毒基因表達在mRNA和蛋白水平上受到抑制。METTL14過表達，導致U87MG神經膠質瘤細胞中oHSV-1-EGFP復制減少。相反，使用shRNA敲低METTL14，促進了WT HSV-和oHSV-1復制。這些結果表明，METTL14減輕了HSV-1的復制。
WT METTL14過表達，適度挽救了HSV-1感染介導的ISG15抑制。METTL14突變體（K156R和K162R）不能被ICP0泛素化，顯著阻斷了HSV-1誘導的ISG15減少。METTL14 的過表達，顯著減弱了shMETTL14誘導的病毒基因表達增強。METT14通過上調ISG15的表達，來抑制HSV-1感染?？傊?，HSV-1通過ICP0/METTL14/ISG15 通路，減弱抗病毒作用。
METTL14誘導的ISG15表達增強，在oHSV-1感染期間促進抗病毒作用
METTL14敲除增強了oHSV-1在膠質瘤異種移植小鼠中的抗腫瘤活性
體內研究表明，與陰性對照相比，注射METTL14敲低細胞的小鼠，表現(xiàn)出對腫瘤生長的顯著促進。oHSV-1抑制顱內神經膠質瘤生長的能力較低。在oHSV-1治療后，shMETTL14組的腫瘤幾乎消失了。oHSV-1顯著抑制METTL14和ISG15表達。METTL14敲低，強烈促進了oHSV-1復制。在正常腦組織中，未檢測到病毒基因產物（ICP0）。
敲低U87MG細胞中的METTL14，顯著增加了oHSV-1的溶瘤活性，其特征是腫瘤大小減小、存活時間延長和病毒基因表達增強。此外，在正常腦組織中未檢測到病毒基因產物（ICP0）。這些數(shù)據表明，抑制METTL14會增強病毒復制，有助于增加oHSV-1對神經膠質瘤的抗腫瘤作用，并且敲除METTL14不會影響oHSV-1的腫瘤特異性。
抑制METTL14顯著增強攜帶GL261衍生的神經膠質瘤異種移植物的小鼠oHSV-1的抗腫瘤活性
研究結論
研究結果強調了HSV-1編碼的E3泛素連接酶ICP0在METTL14降解中的重要性，隨后導致通過m6A依賴性途徑抑制ISG15表達。這強調了oHSV-1治療，以低METTL14表達為特征的神經膠質瘤的有效性。此外，特異性METTL14抑制劑的開發(fā)，顯示出作為潛在增強劑的前景，其在神經膠質瘤治療中與oHSV-1協(xié)同作用。
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