徐州醫(yī)科大學張易團隊：結腸癌預后和治療的潛在指標和靶點
7月17日，徐州醫(yī)科大學張易研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“The RP11-417E7.1/THBS2 signaling pathway promotes colorectal cancer metastasis by activating the Wnt/β-catenin pathway and facilitating exosome-mediated M2 macrophage polarization”。本研究中，研究人員發(fā)現篩選到的lncRNA RP11-417E7.1是一種與預后不良相關的新型轉移相關lncRNA。RP11-417E7.1增強CRC細胞在體內和體外的轉移能力。機制上，RP11-417E7.1與High mobility group A1 (HMGA1)結合，通過啟動子和增強子之間的染色質環(huán)形成，促進鄰近的血栓反應蛋白2 (THBS2)轉錄，激活Wnt/β-catenin信號通路，促進結直腸癌轉移。此外，來自CRC細胞的外泌體將THBS2轉運到巨噬細胞中，從而誘導巨噬細胞的M2極化來維持轉移前微環(huán)境。值得注意的是，DNA結合藥物紡錘霉素在THBS2位點抑制RP11-417E7.1介導的染色質環(huán)形成，并在體內和體外顯著抑制CRC轉移。
背景知識
結直腸癌(CRC)是全球第三大最常見的惡性腫瘤。轉移是晚期結直腸癌的主要挑戰(zhàn)，有遠處轉移的結直腸癌患者5年生存率低于15%。然而，CRC轉移的具體分子機制仍不清楚，導致預防和治療策略有限。因此，迫切需要更好地了解預防和治療結直腸癌轉移的詳細機制。
上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)一直是包括結直腸癌在內的各種癌癥轉移的第一步和關鍵步驟。在EMT過程中，結直腸癌細胞失去了細胞間的黏附，達到成纖維細胞樣形態(tài)，從而增加了它們從實體腫瘤向附近細胞層的遷移和侵襲。此外，免疫抑制腫瘤微環(huán)境TME)可促進結直腸癌的轉移。M2樣腫瘤相關巨噬細胞(M2-like tumor-associated macrophages, tam)作為TME的重要組成部分，通過釋放各種致癌信號，包括生長因子、蛋白酶和細胞因子，增加腫瘤細胞的遷移和侵襲潛能。
長鏈非編碼RNA (lncRNAs)是長度超過200個核苷酸的基因組轉錄物，不編碼蛋白質產物。異常表達的lncrna已被發(fā)現與癌癥轉移有關。例如，lncRNA LINC00941過表達可通過激活TGF-β/SMAD2/3信號通路驅動結直腸癌轉移。lncRNA-BX111887過表達通過促進ZEB1轉錄參與EMT依賴性胰腺癌淋巴浸潤和遠處轉移。了解失調的lncrna及其下游信號網絡對于揭示癌癥轉移的分子機制具有重要意義。然而，參與結直腸癌轉移的關鍵lncrna尚未得到充分的研究。
紡錘霉素通過阻斷RP11-417E7.1-HMGA1復合物對THBS2轉錄的影響抑制結直腸癌轉移
抗生素紡錘霉素是一種潛在的抗腫瘤藥物，與HMGA1競爭結合DNA序列。事實上，在HCT116細胞中，在THBS2啟動子和增強子區(qū)域添加紡錘霉素 2天后，抑制了HMGA1和RP11-417E7.1的富集，而在紡錘霉素處理的細胞中，RP11-417E7.1過表達恢復了HMGA1和RP11-417E7.1的富集。因此，紡錘霉素顯著下調THBS2和β-catenin的表達，但這種作用被RP11-417E7.1過表達逆轉。研究人員進一步探討了紡錘霉素對rp11 - 417e7.1介導的染色質環(huán)的影響。3c結合qPCR分析證實紡錘霉素在CRC細胞中減少了染色質環(huán)，但RP11-417E7.1過表達消除了紡錘霉素對染色質環(huán)的抑制作用。這些結果表明紡錘霉素阻礙rp11 - 417e7.1介導的HMGA1募集到THBS2的啟動子和增強子，從而抑制染色質環(huán)和THBS2轉錄。
紡錘霉素通過阻斷RP11-417E7.1的作用抑制結直腸癌轉移
接下來，研究人員在體內和體外研究了紡錘霉素是否能抑制結直腸癌的轉移。遷移實驗顯示紡錘霉素治療顯著降低了CRC細胞的遷移和侵襲。此外，在肺轉移小鼠模型中，腹腔注射紡錘霉素導致肺部的生物發(fā)光信號比對照組弱。HE染色進一步證實紡錘霉素治療后轉移性肺結節(jié)的數量和大小減少。然后研究人體評估了嗜紡錘霉素對肺轉移小鼠存活的影響。K-M圖顯示紡錘霉素處理小鼠的OS明顯延長(p < 0.01)。研究人員進一步通過在盲腸中接種HCT116細胞建立原位模型，模擬從原發(fā)腫瘤到轉移性結直腸癌的進展。腹腔注射紡錘霉素可顯著減少腹腔內和肝內轉移，改善小鼠的OS (p < 0.01)。這些數據表明紡錘霉素治療可以有效抑制結直腸癌的轉移。
研究小結
綜上，研究人員發(fā)現了與轉移相關的lncRNA RP11-417E7.1，它具有預后價值。RP11-417E7.1通過募集HMGA1來維持增強子-啟動子環(huán)，從而激活Wnt/β-catenin途徑介導的轉移，從而增強THBS2轉錄。CRC細胞還產生富含thbs2的外泌體，激活tam中Wnt/β-catenin信號，從而誘導巨噬細胞M2極化，促進CRC細胞的惡性行為。此外，研究人員發(fā)現紡錘霉素可以干擾RP11-417E7.1- hmga1復合物在THBS2轉錄中的作用，從而破壞RP11-417E7.1/THBS2信號通路，抑制結直腸癌轉移。
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