鄭明月團隊揭示AI模型在胰腺癌藥物研發(fā)中的應用
2024年6月25日，中國科學院上海藥物研究所原創(chuàng)新藥研究全國重點實驗室鄭明月團隊在《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為"Deep representation learning of chemical-induced transcriptional profile for phenotype-based drug discovery"的研究論文，該團隊認為，將TranSiGen整合到藥物研發(fā)中，對于推進生物醫(yī)學具有重大前景。
TranSiGen 可分析基底細胞基因表達和分子結構，以高精度重建化學誘導的轉錄譜。通過捕獲細胞和化合物信息，TranSiGen 衍生的表征在各種下游任務中表現(xiàn)出療效，例如，基于配體的虛擬篩選、藥物反應預測和基于表型的藥物再利用。值得注意的是，TranSiGen在胰腺癌藥物研發(fā)中的應用，凸顯了其識別有效化合物的潛力。
研究背景
藥物研發(fā)領域正在經歷由人工智能 （AI） 驅動的革新。雖然基于靶點的方法，長期以來一直主導著該領域，但它們的局限性：包括缺乏明確的靶點、脫靶效應和不太令人滿意的治療反饋，推動了基于表型的方法的興起。這些方法側重于對候選藥物的全面細胞反應，提供對疾病機制更全面的理解，并可能揭示新的藥物靶點和治療途徑。
轉錄組學數(shù)據(jù)分析在藥物研發(fā)和理解疾病機制方面，起著至關重要的作用。通過捕捉不同生物學背景下的全球基因表達情況，它提供了對細胞和生物狀態(tài)的豐富見解。高通量RNA測序（RNA-seq）技術，促進了大規(guī)?；虮磉_圖譜的生成，這些基因表達圖譜為細胞如何對各種破壞做出反應，提供了寶貴的信息。對這些特征的探索，在藥物研發(fā)中起著核心作用，有助于闡明藥物的作用機制 （MOA）。
盡管基因表達圖譜具有巨大價值，但類藥物分子和細胞系的組合復雜性，限制了通過高通量實驗進行詳盡的探索。這一挑戰(zhàn)加速了深度學習模型的發(fā)展，該模型能夠使用公開數(shù)據(jù)預測新型化學品的轉錄譜。DLEPS 是一種深度神經網絡，旨在預測對新化學物質的基因表達反應，而沒有細胞類型特異性。此外，DeepCE14和 CIGER15利用單熱編碼來區(qū)分細胞類型，從不同的圖譜中進行學習。MultiDCP通過結合細胞背景來預測環(huán)境依賴性基因表達和細胞活力，從而能夠對新型細胞系，進行特定環(huán)境的預測。
然而，直接擬合基因表達值的監(jiān)督學習模型，可能難以將真正的擾動信號與混雜因素，以及表達譜中的固有噪聲區(qū)分開來。為了解決數(shù)據(jù)的局限性，并生成新的圖譜，本研究提出了TranSiGen，這是一個基于VAE的框架，利用自監(jiān)督學習，來降噪和重建轉錄圖譜，從而能夠推斷新圖譜的模型。TranSiGen同時學習3個關鍵分布：無擾動的基礎分布、化學誘導的擾動分布，以及它們之間的映射關系。這種自監(jiān)督學習的方法，有效地減輕了數(shù)據(jù)中的噪聲，并揭示了潛在的擾動信號。TranSiGen 具有幾個關鍵優(yōu)勢：（1） 改進轉錄譜的推斷：通過與基線模型的比較，證明了 TranSiGen在推斷基礎譜、化學擾動譜和相應的差異表達基因 （DEG） 方面的卓越性能。（2）細胞和化合物特征的統(tǒng)一表示：TranSiGen生成的擾動圖譜有效地捕獲了細胞和化合物特征，這可以通過區(qū)分細胞系和藥物MOA的可視化分析來證明。（3） 在下游任務中的多功能應用：TranSiGen 衍生的表征已被證明在各種任務中有效，包括基于配體的虛擬篩選、藥物反應預測和基于表型的藥物再利用。它在篩選胰腺癌化合物中的應用，以及隨后的體外驗證和高命中率，證明了TranSiGen基于表型的方法，在識別有效化合物方面的強大功能。重要的是，TranSiGen與基于表型的藥物研發(fā)管線的整合，有望顯著提高研發(fā)效率并降低成本。
研究進展
基于表型的藥物再利用治療胰腺癌
將化學誘導的轉錄譜與疾病相關聯(lián)，有助于確定治療特定疾病的潛在化合物。TranSiGen衍生的轉錄譜，可以與來自化學處理和未處理疾病狀態(tài)的譜一起使用，以篩選用于疾病治療的候選化合物。
在本研究中，團隊將TranSiGen整合到基于表型的胰腺癌藥物再利用管線中，評估其從 PRISM Reutilposing 數(shù)據(jù)集的 1,625 種化合物池中，優(yōu)先篩選 YAPC 胰腺癌細胞系敏感化合物的能力。團隊使用了兩種基于表型的策略，并將它們與傳統(tǒng)的基于結構相似性的方案進行了比較。TranSiGen_DRUG使用已批準的胰腺癌藥物的真實DEG，來識別具有類似擾動效應的化合物。相反，TranSiGen_DISEASE尋找可以逆轉胰腺癌DEGs的化合物。
三種方法的篩選性能如下圖所示。ECFP4_DRUG 產生較差的預測分類性能，其次是 TranSiGen_DISEASE，較好的是TranSiGen_DRUG。值得注意的是，TranSiGen_DISEASE方法不需要任何化學處理的配置文件，模擬疾病缺乏已知治療藥物的場景。這是基于結構相似性的策略，無法解決的挑戰(zhàn)。
總體而言，TranSiGen 擴展了可通過預測的擾動曲線進行篩選的化合物范圍。它可以很容易地集成到基于表型的藥物再利用管線中，從而提高藥物研發(fā)效率并較大限度地降低成本。
a 藥物再利用戰(zhàn)略的流程圖。b 基于表型的策略和基于結構相似性的策略的篩選性能。C TranSiGen_DISEASE篩選出能夠抑制胰腺癌細胞的化合物，以及它們與已批準藥物的較大結構相似性。d 不同篩選策略中硫代霉素和resibufogenin的排名。e 通過TranSiGen_DISEASE篩選的前 50 種化合物，及其各自的細胞增殖抑制活性。f 通過TranSiGen_DRUG篩選的前50種化合物，及其相應的細胞增殖抑制活性。
研究結論
本研究證明，TranSiGen 在推斷基礎剖面、化學誘導的擾動剖面和相應的 DEG 方面，優(yōu)于現(xiàn)有的模型。此功能為擴展和增強現(xiàn)有藥物研發(fā)數(shù)據(jù)集，開辟了新的途徑。TranSiGen的核心優(yōu)勢，在于它能夠克服基因表達譜中固有的干擾和混雜因素，提供一種標準化的方法，來表征與細胞背景和化合物效應相關的表型信息。這種標準化有助于各種下游任務的集成和效率提高，包括基于配體的虛擬篩選、藥物反應預測和基于表型的藥物再利用。值得注意的是，它在基于表型的胰腺癌藥物再利用中的應用，以及隨后的體外驗證，展示了其在真實世界藥物研發(fā)場景中的前景。
TranSiGen為藥物研發(fā)中，基于VAE的模型和自監(jiān)督學習方法的持續(xù)探索，奠定了基礎。團隊未來的工作，將集中在解決TranSiGen中不同來源的數(shù)據(jù)的異質性，并增強模型相對于其他平臺的基礎配置文件的泛化性能，以拓寬其應用領域。此外，團隊計劃通過整合之前的生物學知識（例如，通路和基因本體），來提高模型的精確度和可解釋性。除了目前在藥物研發(fā)中的應用，團隊還渴望研究TranSiGen在精準醫(yī)學和疾病建模方面的潛在作用，并揭示這些領域的巨大前景。該領域的終目標，是創(chuàng)建一個真正全面的框架，以有效利用高維基因表達數(shù)據(jù)。這將加速藥物研發(fā)，并揭示疾病機制的復雜性。TranSiGen憑借其獨特的優(yōu)勢和可擴展性，標志著朝著實現(xiàn)這一目標，邁出了寶貴的一步。
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