重慶醫(yī)科大學揭示三陰性乳腺癌轉移機制和靶向治療策略
6月4日，重慶醫(yī)科大學研究團隊在期刊《CANCER RESEARCH》上在線發(fā)表題為“ACSL4-Mediated Membrane Phospholipid Remodeling Induces Integrin β1 Activation to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Metastasis”的研究論文，研究結果強調了ACSL4介導的膜磷脂重塑在調節(jié)TNBC轉移中的關鍵作用，并可能為TNBC的治療提供一種新的策略。
研究背景
作為女性常見的癌癥之一，乳腺癌在病理特征、疾病進展和治療反應方面表現出顯著的異質性。三陰性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病例的12%-17%，其特征是缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和HER2。與其他亞型患者相比，TNBC患者的預后更差，因為他們的復發(fā)率、轉移率更高且治療選擇有限。因此，更好地了解TNBC的侵襲性和轉移性對于尋找更好的治療策略和確定分子靶點具有重要的臨床意義。
脂質在體內的各種生物過程中起著至關重要的作用，例如提供能量儲存、充當信號分子和充當膜的結構成分。越來越多研究表明，脂質代謝異?？梢源龠M腫瘤細胞的腫瘤發(fā)生、定植和轉移能力。例如，據報道，腦轉移性癌細胞會利用大腦中的高脂肪微環(huán)境進行轉移。近期的研究表明，胰腺癌細胞促進脂滴中新合成的脂質的積累，脂滴可作為促進癌細胞轉移的能量庫。轉移性癌細胞的脂質組成特征以及異常脂質代謝物促進轉移的機制尚未明確闡明。
脂筏是富含特定脂質（如膽固醇和鞘脂）的膜微結構域和信號轉導分子簇，可作為細胞信號轉導平臺。越來越多的證據表明，脂質雙層的特定成分（如磷脂和膽固醇）調節(jié)質膜的生物物理特性（包括曲率、電荷和流動性）和信號轉導分子活性。然而，異常脂質代謝物是否通過影響質膜組成和生物物理特性來調節(jié)脂筏中致癌受體的定位和活性尚不清楚。
研究發(fā)現
在這項研究中，研究人員發(fā)現轉移性TNBC細胞具有顯著的脂質代謝特征，其特征是多不飽和磷脂增加。研究人員發(fā)現?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4） 在TNBC細胞中異常上調，并且與TNBC患者的不良預后和轉移相關。ACSL4激活多不飽和脂肪酸（PUFA）并催化PUFA轉化為PUFA-CoA，后者被酯化成磷脂，導致磷脂不飽和度增加。ACSL4介導的磷脂重塑有助于膜生物物理性質的變化，如膜的流動性，從而促進整合素β1和CD47在脂筏中的富集和相互作用，并以CD47依賴性方式激活整合素β1/FAK信號傳導，促進TNBC轉移。此外，臨床治療藥物紫杉醇和順鉑與ACSL4抑制劑PRGL493聯合使用，可顯著降低體內TNBC的生長和轉移。綜上所述，研究結果強調了ACSL4介導的膜磷脂重塑在調節(jié)TNBC轉移中的關鍵作用，并可能為TNBC的治療提供一種新的策略。
研究結論
綜上所述，研究結果強調了ACSL4介導的膜磷脂重塑在調節(jié)TNBC轉移中的關鍵作用，并可能為TNBC的治療提供一種新的策略。
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