Nature子刊：利用堿基編輯創(chuàng)造超級CAR-T細胞，增強抗癌能力
以CAR-T為代表的細胞療法通過重新設(shè)計患者自身的免疫細胞來作為一種癌癥免疫療法。這些新型療法在治療血液類癌癥方面取得了巨大成功，但到目前為止，多數(shù)癌癥患者對細胞療法反應(yīng)不佳，且占據(jù)癌癥類型大多數(shù)的實體瘤尚未被細胞療法攻克。
在接受細胞治療后，雖然一些癌癥患者產(chǎn)生了持久反應(yīng)，但大多數(shù)患者并沒有，每個患者獨特的腫瘤微環(huán)境可以抑制免疫細胞的活性并阻止細胞療法發(fā)揮作用。癌細胞本身的某些因素也可能在免疫療法的反應(yīng)和耐藥中發(fā)揮作用。
T細胞的功能在很大程度上決定了基于其構(gòu)建的細胞療法是否對接受治療的癌癥患者有效，之前已有研究嘗試利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對T細胞進行基因工程改造，以增強基于T細胞細胞療法的活性。與CRISPR-Cas9技術(shù)直接敲除整個基因不同，堿基編輯（base editing）技術(shù)只修改單個堿基，且不造成DNA雙鏈斷裂，這是否足以改善T細胞的功能，目前還有待探索。
2024年5月23日，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 Nature Biotchnology 期刊發(fā)表了題為：Mapping variant effects on anti-tumor hallmarks of primary human T cells with base-editing screens 的研究論文。
該研究利用堿基編輯篩選繪制了影響人類原代T細胞抗腫瘤效果的突變譜，發(fā)現(xiàn)了對CAR-T細胞引入PIK3CD或PIK3R1的特定突變，能夠創(chuàng)造具有更強抗癌能力的超級CAR-T細胞。
“引入特定變異體的方法可以用于現(xiàn)有的細胞療法，我們可以對這些產(chǎn)品進行修改，使它們在患者體內(nèi)更加有效并且失敗的可能性更小，”伊扎爾說。“或者我們可以完全基于這些變異蛋白質(zhì)構(gòu)建新的產(chǎn)品?！?/span>
在這項研究中，研究團隊對102個已知的對T細胞功能至關(guān)重要的基因進行了大規(guī)模并行的堿基編輯篩選，生成了超過10000種不同的單堿基突變。在對這些變異體的影響進行映射后，他們只選擇了那些能夠改善T細胞活性多個標(biāo)志物的變異體，這些標(biāo)志物被認為是T細胞清除癌細胞的關(guān)鍵。研究團隊從中發(fā)現(xiàn)了一系列值得關(guān)注的功能增益（GOF）和功能缺失（LOF）突變，而這些突變都聚集在了同一個基因的幾個區(qū)域內(nèi)，包括PIK3CD及其調(diào)控亞基的編碼基因PIK3R1、LCK、SOS1、AKT1和RHOA。
接下來，研究團隊在含有靶向黑色素瘤表位的特異性T細胞受體（TCR）的T細胞或不同代的CAR-T細胞中對PIK3CD和PIK3R1進行的堿基編輯表明，GOF突變（而不是LOF突變或沉默突變對照）增強了T細胞的信號傳遞、細胞因子產(chǎn)生和與相應(yīng)黑色素瘤和白血病細胞模型的裂解作用。
此外，該研究還證明，向CD19 CAR-T引入PIK3CD功能增益（GOF）突變，顯示出增強的特異性信號傳遞、細胞因子產(chǎn)生和對白血病細胞殺傷作用，幫助CAR-T細胞稱為“超級士兵”。
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