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  中山大學(xué)商昌珍/陳亞進(jìn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌治療新靶點(diǎn)
  
  2024-03-07 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月5日，中山大學(xué)商昌珍/陳亞進(jìn)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“CircNUP54 promotes hepatocellular carcinoma progression via facilitating HuR cytoplasmic export and stabilizing BIRC3 mRNA”。通過(guò)circRNA測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的致癌circRNA, hsa_circ_0070039 (circNUP54)，在HCC中顯著上調(diào)。本研究表明circNUP54通過(guò)調(diào)控HuR/BIRC3/NF-κB軸促進(jìn)HCC進(jìn)展，這可能是一個(gè)有前景的HCC治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  原發(fā)性肝癌是全球第六大常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡率的第三大原因。肝細(xì)胞癌(HCC)是常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，占所有病例的85-90%。由于肝癌發(fā)病隱匿，相當(dāng)一部分患者確診時(shí)已屬晚期，不適合根治性切除。盡管手術(shù)和藥物治療取得了顯著的進(jìn)步，肝癌患者的預(yù)后仍然較差。因此，深入研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的肝癌治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。
  
  環(huán)狀RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一類(lèi)特殊的非編碼RNA，其特征是由外顯子、內(nèi)含子或非翻譯區(qū)反向剪接產(chǎn)生的共價(jià)閉合單鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)。circRNA的異常表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮調(diào)控作用，促進(jìn)了許多癌癥的發(fā)生，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌。一般情況下，大多數(shù)circrna通過(guò)吸附微小RNA (mirna)來(lái)發(fā)揮其功能，即降低miRNA對(duì)靶mRNA的抑制作用。在HCC中，許多環(huán)狀RNA，如hsa_circ_0072309、hsa_circ_0007874和hsa_circ_0095868，已被鑒定為miRNA海綿，參與HCC的發(fā)生、進(jìn)展和耐藥。然而，circRNAs在HCC中的其他潛在作用機(jī)制仍有待闡明。
  
  研究進(jìn)展
  
  CCK-8和克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，沉默circNUP54顯著阻礙了Huh7和SNU449細(xì)胞的增殖。實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到circNUP54具有類(lèi)似的促增殖作用。此外，Transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)circNUP54被敲低時(shí)，細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯受到抑制。傷口愈合實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，circNUP54下調(diào)減弱了細(xì)胞的移動(dòng)能力。CCK8、EdU和克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示，circNUP54過(guò)表達(dá)組(Lv-circNUP54)比對(duì)照組(Lv-NC)增殖更快。Transwell和劃痕實(shí)驗(yàn)顯示，circNUP54過(guò)表達(dá)增加了Hep3B細(xì)胞的遷移和侵襲率。總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明circNUP54在體外肝癌細(xì)胞中發(fā)揮致癌作用。
  
  敲低CircNUP54可抑制肝癌細(xì)胞的體外增殖、遷移和侵襲
  
  為了進(jìn)一步評(píng)估circNUP54在體內(nèi)的生物學(xué)功能，研究人員使用穩(wěn)定敲低circNUP54的Huh7細(xì)胞和穩(wěn)定過(guò)表達(dá)circNUP54的Hep3B細(xì)胞建立皮下腫瘤模型。在Huh7細(xì)胞中，與對(duì)照組(Lv-sh-NC)相比，敲低circNUP54(Lv-sh-circNUP54)顯著降低了腫瘤生長(zhǎng)速率。相反，在Hep3B細(xì)胞中，與對(duì)照組(Lv-vector)相比，過(guò)表達(dá)circNUP54(Lv-circNUP54)導(dǎo)致了更高的腫瘤生長(zhǎng)速率。此外，研究人員還使用了原位異種移植模型來(lái)研究circNUP54對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。研究表明，circNUP54促進(jìn)肝癌細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  CircNUP54可促進(jìn)肝癌的體內(nèi)生長(zhǎng)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，上調(diào)的circNUP54有助于肝癌的發(fā)生并預(yù)測(cè)不良預(yù)后。機(jī)制上，circNUP54與HuR結(jié)合并促進(jìn)其在細(xì)胞質(zhì)中聚集，穩(wěn)定BIRC3 mRNA并終激活NF-κB信號(hào)通路。結(jié)果表明，circNUP54/HuR/BIRC3/NF-κB軸可能是一個(gè)有前景的HCC治療靶點(diǎn)。
  
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