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  浙大醫(yī)學(xué)院宋朋紅/鄭樹(shù)森團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)肝癌轉(zhuǎn)移機(jī)制與治療靶點(diǎn)
  
  2024-02-29 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月26日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院宋朋紅、鄭樹(shù)森共同通訊在期刊《CANCER COMMUNICATIONS》上在線發(fā)表題為“SERPINE2 promotes liver cancer metastasis by inhibiting c-Cbl-mediated EGFR ubiquitination and degradation”的研究論文，研究結(jié)果表明，SERPINE2通過(guò)c-Cbl介導(dǎo)的泛素化阻止EGFR降解，從而促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，這表明抑制SERPINE2-EGFR軸可能是肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝癌仍然是全球面臨的健康挑戰(zhàn)，預(yù)計(jì)到2025年全球肝癌的年發(fā)病率將超過(guò)100萬(wàn)例。頻繁的肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肝癌患者治療效果和預(yù)后不佳的主要原因。DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，主要由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3B（DNMT3B）介導(dǎo)，它在基因調(diào)控、結(jié)構(gòu)維持和其他生物過(guò)程中起著重要作用，包括肝癌。
  
  Serpin家族E成員2（SERPINE2），也稱為PN-1，對(duì)于凝血酶、尿激酶和纖溶酶具有抗絲氨酸蛋白酶活性。先前的研究已經(jīng)證明了SERPINE2在腫瘤轉(zhuǎn)移中的潛在作用。然而，SERPINE2對(duì)肝癌進(jìn)展的影響尚未得到證實(shí)。
  
  表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是表面受體酪氨酸激酶家族的成員，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。超過(guò)50%的肝癌患者表現(xiàn)出EGFR過(guò)表達(dá)。野生型EGFR可以激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號(hào)通路。作為EGFR的經(jīng)典E3泛素連接酶，c-Cbl介導(dǎo)EGFR的泛素化、內(nèi)化和溶酶體降解。索拉非尼被廣泛用作治療晚期肝癌患者的多激酶抑制劑。先前的研究表明EGFR與索拉非尼治療敏感性密切相關(guān)，但具體機(jī)制仍在研究中。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  通過(guò)公共數(shù)據(jù)庫(kù)篩選，已確定SERPINE2是一種受DNA甲基化調(diào)控的腫瘤促進(jìn)因子。在肝癌組織中，SERPINE2表達(dá)顯著增高，并與肝癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。SERPINE2通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞偽足形成、細(xì)胞粘附、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和血管生成來(lái)促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。IP/MS實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SERPINE2與EGFR相互作用，激活了表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及其下游信號(hào)通路。在機(jī)制上，SERPINE2通過(guò)與E3泛素連接酶c-Cbl競(jìng)爭(zhēng)抑制了EGFR的泛素化，并維持其蛋白穩(wěn)定性。此外，在索拉非尼治療后，肝癌細(xì)胞中EGFR被激活，而SERPINE2敲低誘導(dǎo)的EGFR下調(diào)顯著增強(qiáng)了索拉非尼對(duì)肝癌的治療效果。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，SERPINE2敲低對(duì)侖伐替尼治療產(chǎn)生了增敏效應(yīng)。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，SERPINE2通過(guò)c-Cbl介導(dǎo)的泛素化阻止EGFR降解，從而促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，這表明抑制SERPINE2-EGFR軸可能是肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。
  
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