浙大醫(yī)學院宋朋紅/鄭樹森團隊：發(fā)現肝癌轉移機制與治療靶點
2月26日，浙江大學醫(yī)學院宋朋紅、鄭樹森共同通訊在期刊《CANCER COMMUNICATIONS》上在線發(fā)表題為“SERPINE2 promotes liver cancer metastasis by inhibiting c-Cbl-mediated EGFR ubiquitination and degradation”的研究論文，研究結果表明，SERPINE2通過c-Cbl介導的泛素化阻止EGFR降解，從而促進肝癌轉移，這表明抑制SERPINE2-EGFR軸可能是肝癌治療的潛在靶點。
研究背景
肝癌仍然是全球面臨的健康挑戰(zhàn)，預計到2025年全球肝癌的年發(fā)病率將超過100萬例。頻繁的肝內和肝外轉移是導致肝癌患者治療效果和預后不佳的主要原因。DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，主要由DNA甲基轉移酶包括DNA甲基轉移酶1（DNMT1）、DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基轉移酶3B（DNMT3B）介導，它在基因調控、結構維持和其他生物過程中起著重要作用，包括肝癌。
Serpin家族E成員2（SERPINE2），也稱為PN-1，對于凝血酶、尿激酶和纖溶酶具有抗絲氨酸蛋白酶活性。先前的研究已經證明了SERPINE2在腫瘤轉移中的潛在作用。然而，SERPINE2對肝癌進展的影響尚未得到證實。
表皮生長因子受體（EGFR）是表面受體酪氨酸激酶家族的成員，促進腫瘤血管生成和轉移。超過50%的肝癌患者表現出EGFR過表達。野生型EGFR可以激活多條信號轉導通路，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和JAK-信號轉導子及轉錄激活子（STAT）信號通路。作為EGFR的經典E3泛素連接酶，c-Cbl介導EGFR的泛素化、內化和溶酶體降解。索拉非尼被廣泛用作治療晚期肝癌患者的多激酶抑制劑。先前的研究表明EGFR與索拉非尼治療敏感性密切相關，但具體機制仍在研究中。
研究發(fā)現
通過公共數據庫篩選，已確定SERPINE2是一種受DNA甲基化調控的腫瘤促進因子。在肝癌組織中，SERPINE2表達顯著增高，并與肝癌患者的不良預后相關。SERPINE2通過促進細胞偽足形成、細胞粘附、癌相關成纖維細胞激活、細胞外基質重塑和血管生成來促進肝癌轉移。IP/MS實驗證實，SERPINE2與EGFR相互作用，激活了表皮生長因子受體（EGFR）及其下游信號通路。在機制上，SERPINE2通過與E3泛素連接酶c-Cbl競爭抑制了EGFR的泛素化，并維持其蛋白穩(wěn)定性。此外，在索拉非尼治療后，肝癌細胞中EGFR被激活，而SERPINE2敲低誘導的EGFR下調顯著增強了索拉非尼對肝癌的治療效果。此外，研究人員發(fā)現，SERPINE2敲低對侖伐替尼治療產生了增敏效應。
研究結論
綜上所述，研究結果表明，SERPINE2通過c-Cbl介導的泛素化阻止EGFR降解，從而促進肝癌轉移，這表明抑制SERPINE2-EGFR軸可能是肝癌治療的潛在靶點。
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