2月20日，南京醫(yī)科大學何幫順/王書奎研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Hsa_circ_0007990 promotes breast cancer growth via inhibiting YBX1 protein degradation to activate E2F1 transcription”的研究論文，本研究中，研究表明hsa_circ_0007990調節(jié)YBX1蛋白的泛素化和降解，并進一步調節(jié)E2F1的表達，促進BC的進展。研究人員探索了hsa_circ_0007990在BC中的可能功能和分子機制，并確定了一種新的治療BC的候選靶點。
研究背景
乳腺癌(BC)已成為世界上常見的癌癥。近年來，由于早期發(fā)現(xiàn)和治療的改善，BC的死亡率顯著下降。然而，復發(fā)和轉移仍然頻繁發(fā)生，并繼續(xù)威脅生存。由于對BC發(fā)展的分子機制知之甚少，需要進一步的研究來發(fā)現(xiàn)新的致病因素和治療靶點。
環(huán)狀RNA (circRNAs)是一類特殊的RNA，具有共價封閉的單鏈環(huán)狀結構。大量研究表明，環(huán)狀RNA是高度保守、穩(wěn)定和豐富的，并表現(xiàn)出疾病和組織特異性表達模式，這使它們能夠在包括癌癥在內的多種疾病中發(fā)揮重要的生物學功能。越來越多的證據表明，失調的環(huán)狀RNA，如胃癌抑制因子circMTHFD2L，結直腸癌進展促進因子circINSIG1和BC過表達的circPVT1，可以作為致癌和腫瘤抑制因子。此外，據報道，circRNAs通過各種調節(jié)機制參與癌癥的發(fā)病機制。盡管circRNAs的研究已經取得了一些進展，但circRNAs在BC腫瘤發(fā)生中的作用以及所涉及的詳細分子機制還有待進一步闡明。
研究進展
為探索hsa_circ_0007990在BC中的潛在生物學功能，研究人員設計了針對hsa_circ_0007990后接連接位點的兩個敲低序列，并通過慢病毒轉導到MCF-7細胞中。通過慢病毒介導的轉導，在MDA-MB-231細胞中構建hsa_circ_0007990過表達載體，驗證了hsa_circ_0007990的過表達效率。然后進行功能實驗觀察BC細胞的生物學行為。CCK8實驗顯示，敲低hsa_circ_0007990顯著抑制MCF-7細胞的增殖，而過表達hsa_circ_0007990顯著增加MDA-MB-231細胞的增殖。集落形成實驗進一步支持了這些結果。此外，EdU實驗表明，在MCF-7細胞中，沉默hsa_circ_0007990可抑制DNA合成，而在MDA-MB-231細胞中，上調hsa_circ_0007990則產生相反的效果。綜上所述，這些體外實驗表明hsa_circ_0007990可以促進BC細胞的生長。
為了進一步研究hsa_circ_0007990在體內對BC細胞生長的影響，研究人員進行了裸鼠移植瘤實驗。如圖1A-C所示，與對照組相比，hsa_circ_0007990敲低組的異種移植瘤表現(xiàn)出較慢的生長速度和較低的腫瘤重量。不出所料，hsa_circ_0007990過表達組的腫瘤表現(xiàn)出相反的效果。免疫組織化學染色結果顯示，hsa_circ_0007990敲低組細胞增殖標志物Ki67表達降低。因此，這些結果表明，hsa_circ_0007990可以促進BC細胞在體內的生長。
圖1：Hsa_circ_0007990可促進BC在體內的生長
研究結論
綜上所述，本研究鑒定并表征了一個新的circRNA hsa_circ_0007990，它在BC細胞中部分由于宿主基因PGAP3的擴增而上調。結果還顯示，hsa_circ_0007990在BC組織中過表達，并與BC患者的惡性進展相關，但由于樣本量較小，差異不顯著。功能上，hsa_circ_0007990在體外和體內均促進BC的增殖和成瘤。機制上，hsa_circ_0007990與YBX1相互作用，抑制其泛素化和降解，進而促進E2F1轉錄。本研究闡明了hsa_circ_0007990在乳腺癌中的可能作用，為乳腺癌的治療提供了一個有前景的治療靶點。
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