沈陽藥科大學發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌藥物耐藥機制和逆轉耐藥策略
1月31日，沈陽藥科大學吳春福、王立輝、陳國良共同通訊在期刊《Cell Reports》上在線發(fā)表題為“EZH2/G9a interact to mediate drug resistance in non-small-cell lung cancer by regulating the SMAD4/ERK/c-Myc signaling axis”的研究論文,研究結果表明，EZH2和G9a的高表達通過SMAD4/ERK/c-Myc信號軸共同介導NSCLC藥物耐藥性，并促進NSCLC的惡性表型。雙靶向抑制劑SU08通過調節(jié)SMAD4/ERK/c-Myc信號軸，在NSCLC中逆轉藥物耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)為深入理解藥物耐藥性機制奠定了基礎，并為臨床治療提供了一定的價值。
研究背景
肺癌具有很高的發(fā)病率和死亡率。根據統(tǒng)計數據，非小細胞肺癌（NSCLC）占據了總肺癌病例的85％。靶向分子治療和化療是NSCLC的有效治療策略，但其應用受到藥物耐藥性的限制。因此，確定藥物耐藥的分子機制并建立逆轉策略是迫切需要的。
EZH2是一種組蛋白甲基轉移酶，催化組蛋白H3的第27位賴氨酸三甲基化（H3K27me3）。EZH2的過表達或突變與腫瘤分期有關。與此同時，EZH2與癌癥藥物耐藥性密切相關。G9a也是一種組蛋白甲基轉移酶，通過催化組蛋白H3的賴氨酸9位單甲基化（H3K9me）或雙甲基化（H3K9me2）抑制基因轉錄，而G9a的過表達或突變會推動腫瘤增殖。之前的研究結果顯示，靶向G9a可以通過表觀遺傳調控PTEN/AKT信號軸逆轉NSCLC中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的耐藥。因此，從表觀遺傳調控的角度闡明肺癌藥物耐藥機制對于探索逆轉策略尤為重要。
研究發(fā)現(xiàn)
研究數據顯示，EZH2和G9a這兩種組蛋白甲基轉移酶參與了NSCLC的藥物耐藥性?；虿僮鹘Y果表明，EZH2和G9a的聯(lián)合作用促進了腫瘤生長，并以互補的方式介導了藥物耐藥性。臨床研究證明，兩種酶的共同表達預示著NSCLC患者預后不良。機制上，G9a和EZH2相互作用，并促進了腫瘤抑制基因SMAD4的沉默，激活ERK/c-Myc信號通路。研究人員證明了SU08，一種同時靶向EZH2和G9a的化合物，通過調節(jié)SMAD4/ERK/c-Myc信號軸使耐藥細胞對治療藥物敏感。這些發(fā)現(xiàn)揭示了耐藥機制并提供了逆轉NSCLC藥物耐藥性的策略。
研究結果
綜上所述，研究結果表明，EZH2和G9a的高表達通過SMAD4/ERK/c-Myc信號軸共同介導NSCLC藥物耐藥性，并促進NSCLC的惡性表型。雙靶向抑制劑SU08通過調節(jié)SMAD4/ERK/c-Myc信號軸，在NSCLC中逆轉藥物耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)為深入理解藥物耐藥性機制奠定了基礎，并為臨床治療提供了一定的價值。
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