1月19日，南京大學任昊楨研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“CHEK2 knockout is a therapeutic target for TP53-mutated hepatocellular carcinoma”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)了一種新的藥物靶點，通過線粒體ATP作用于TP53突變型HCC細胞，成功克服了Nultin-3單獨治療無法誘導腫瘤細胞死亡的局限性。
研究背景
肝細胞癌(HCC)是常見的肝癌類型，是全球癌癥相關死亡的第五大原因。隨著肝癌發(fā)病率的不斷上升，現(xiàn)有的藥物治療效果有限，迫切需要創(chuàng)新的治療策略。雖然索拉非尼和侖伐替尼等藥物在改善患者預后方面取得了一些成功，但多中心研究顯示，由于耐藥和副作用，它們對長期生存的影響有限。因此，積極尋找新的有效藥物靶點以改善HCC患者的預后具有重要的臨床意義。
研究進展
為了確定潛在的HCC藥物靶點，研究人員首先搜索了兩個HCC GWAS數(shù)據(jù)集(ICD10 C22.0, ieu-b-4953)作為結果數(shù)據(jù)，并從eQTLgen數(shù)據(jù)庫下載數(shù)據(jù)作為參考數(shù)據(jù)。通過SMR分析，研究人員根據(jù)每個數(shù)據(jù)集中的頂部snp分別鑒定出726個和314個潛在的藥物靶基因。接下來，研究人員研究了這些潛在靶基因在HCC組和正常組中的表達水平。根據(jù)觀察，研究人員假設CHEK2可能在HCC中發(fā)揮更重要的作用。因此，研究人員選擇在后續(xù)研究中進一步研究CHEK2。為此，研究人員觀察了血清樣本和組織樣本。此外，為了研究CHEK2在HCC中的臨床指標，研究人員選擇了TCGA、ICGC和GAO等隊列，研究人員發(fā)現(xiàn)CHEK2高的組比CHEK2低的組預測更低的總生存率。另外，與低CHEK2組相比，研究人員發(fā)現(xiàn)高CHEK2組具有更差的無病間期(DFI)，疾病特異性生存(DSS)和無進展間期(PFI)。然后，通過免疫組化分析，研究人員發(fā)現(xiàn)HCC組的CHEK2蛋白水平明顯高于正常組。另外，在HCC樣本中，CHEK2和Ki67的IHC水平之間存在很強的相關性。
圖1：CHEK2可能是HCC的潛在藥物靶點
為了進一步研究CHEK2和TP53突變的HCC細胞之間的關系，研究人員分析了三個隊列(TCGA、ICGC和GAO等)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CHEK2表達在有TP53突變的組織中顯著上調。此外，研究人員還比較了CHEK2低水平組和高水平組的基因組。分析顯示，高CHEK2組的TP53突變頻率較高。研究人員進行了克隆形成、Edu實驗、β-半乳糖苷酶染色和細胞周期實驗。研究人員觀察到，加入Nultin-3可以更明顯地誘導肝癌細胞停滯在G0/G1期，抑制增殖，進一步促進衰老。
研究表明，nutlin -3介導的p53激活可以誘導可逆的腫瘤細胞周期阻滯，而不會引起細胞凋亡。研究人員發(fā)現(xiàn)在HCC細胞系中敲除CHEK2會導致細胞凋亡增加，尤其是在細胞凋亡的早期階段。此外，研究人員通過評估caspase-3綠色凋亡檢測試劑驗證了上述結果。研究人員發(fā)現(xiàn)CHEK2敲除后HCC細胞凋亡增加。此外，免疫印跡結果證實了這些發(fā)現(xiàn)。因此，敲除CHEK2可觸發(fā)Nultin-3處理的HCC細胞凋亡。
圖2：敲除CHEK2可觸發(fā)nultin -3處理的HCC細胞凋亡
研究結論
在本研究中，研究人員通過MR篩選初步確定了CHEK2作為HCC的藥物靶點，并發(fā)現(xiàn)CHEK2敲除選擇性地誘導TP53突變細胞的生長停滯。此外，研究人員觀察到Nultin-3和CHEK2敲除的聯(lián)合更有可能通過線粒體ATP途徑抑制HCC?？傊?，本研究為TP53突變的HCC細胞引入了一個假定的靶點，并克服了Nultin-3單獨不能誘導腫瘤細胞死亡的局限性。
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