川大華西羅婷/敬靜發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌新治療選擇
近日，四川大學華西醫(yī)院羅婷、敬靜共同通訊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在線發(fā)表題為“Pyrotinib and chrysin synergistically potentiate autophagy in HER2-positive breast cancer”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)了吡咯替尼（pyrotinib）與白楊素（chrysin）聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌的巨大治療潛力，并揭示了miR-16-5p/ZBTB16/G6PD軸在抗HER2治療過程中的功能作用。研究提出了一種新的治療選擇，即吡咯替尼（pyrotinib）與白楊素（chrysin）聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌。
研究背景
乳腺癌是全球威脅女性健康普遍的惡性腫瘤之一。近期的數(shù)據顯示，乳腺癌已成為20-50歲女性死亡的主要原因。HER2是表皮生長因子受體家族的一員，具有酪氨酸激酶活性，乳腺癌中的HER2擴增被定義為HER2陽性乳腺癌。盡管HER2陽性乳腺癌僅占所有乳腺癌病例的約20％，但它仍然是臨床實踐中棘手的乳腺癌亞型。HER2陽性乳腺癌具有高侵襲性和轉移潛力，這與患者不良預后相關。
吡咯替尼（pyrotinib）是一種口服的不可逆雙重ErbB酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前，已經證明pyrotinib在包括乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌在內的實體瘤中具有臨床療效。許多臨床前和臨床研究已經證明了pyrotinib在治療HER2陽性癌癥方面的實用性。然而，pyrotinib單藥治療的臨床療效受到一定限制，由于其耐藥性，未來治療HER2陽性乳腺癌的趨勢將朝著pyrotinib與另一種強效抗腫瘤藥物聯(lián)合的方向發(fā)展，在臨床實踐中迫切需要增強治療療效。
白楊素（chrysin）具有抗氧化、抗腫瘤、降壓、抗糖尿病、抗菌和抗過敏等廣泛的藥理和生理活性。鑒于其廣泛分布和相對低毒性，研究認為chrysin是一種治療各種疾病的有前途的藥物。近期的一系列研究表明，chrysin在包括白血病、宮頸癌、食管癌、前列腺癌、甲狀腺癌和乳腺癌在內的各種癌癥中具有抗增殖和促凋亡活性，顯示出其作為抗腫瘤藥物的巨大潛力。
研究進展
研究人員在體外和體內評估了pyrotinib與chrysin聯(lián)合治療對HER2陽性乳腺癌的治療效果。Western blot和RT-qPCR結果顯示，BT-474和SK-BR-3細胞系中均高表達HER2，因此選擇這兩個細胞系進行后續(xù)實驗。為了評估pyrotinib與chrysin聯(lián)合治療對HER2陽性乳腺癌的抗腫瘤效果，將BT-474和SK-BR-3細胞分別進行了單獨使用chrysin、單獨使用pyrotinib或聯(lián)合使用chrysin與pyrotinib的治療。與對照組（DMSO）相比，三個治療組對細胞生存力產生了不同程度的抑制作用，而聯(lián)合治療組顯示出較強的抑制作用。
經過單獨使用chrysin或pyrotinib處理后，SK-BR-3細胞停滯在G1/G0期的比例顯著增加，但聯(lián)合治療組的阻斷效果顯著。研究人員建立了SK-BR-3腫瘤異種移植小鼠模型，以研究無論是單獨使用還是協(xié)同作用時兩種藥物在體內對腫瘤生長的抗腫瘤效果。結果顯示，僅使用chrysin或pyrotinib治療對腫瘤體積和質量的抑制程度有限，而聯(lián)合治療組在所有治療組中顯示出較高的抑制效果。
為深入了解聯(lián)合治療的優(yōu)勢，進行了H&E和Ki67免疫組織化學染色。所有治療組中Ki67水平明顯降低，表明對腫瘤細胞增殖有不同程度的抑制作用。TUNEL染色還顯示，聯(lián)合治療組中的凋亡水平顯著高于chrysin或pyrotinib單藥治療組。然而，在所有治療組中未發(fā)現(xiàn)體重方面的顯著差異，這表明chrysin和pyrotinib對小鼠體重沒有不良影響。這些發(fā)現(xiàn)共同闡明，在體外和體內，pyrotinib與chrysin的聯(lián)合應用比chrysin或pyrotinib單藥治療表現(xiàn)出明顯更好的協(xié)同治療優(yōu)勢。
研究結果
綜上所述，研究首次發(fā)現(xiàn)了吡咯替尼（pyrotinib）與白楊素（chrysin）聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌的巨大治療潛力，并揭示了miR-16-5p/ZBTB16/G6PD軸在抗HER2治療過程中的功能作用。研究提出了一種新的治療選擇，即吡咯替尼（pyrotinib）與白楊素（chrysin）聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌。
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