南方醫(yī)科大學王繼德團隊發(fā)文：發(fā)現胃癌進展轉移的新分子機制
2023年10月21日，南方醫(yī)科大學王繼德研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“The VAX2-LINC01189-hnRNPF signaling axis regulates cell invasion and migration in gastric cancer”的研究論文，該研究中，研究人員觀察到轉錄因子VAX2在GC細胞和組織中顯著上調，并作為致癌基因。此外，VAX2的高表達與胃癌腫瘤的進展有關。在功能上，VAX2的強制表達促進了胃癌細胞的增殖和轉移。從機制上講，VAX2特異性地與LINC01189啟動子相互作用并抑制LINC01189的轉錄。此外，LINC01189在GC中表現出顯著的下調，并發(fā)揮抑制基因的作用。在功能上，它抑制GC細胞的遷移和侵襲能力。在胃癌轉移的背景下，VAX2通過反式抑制LINC01189的表達發(fā)揮調節(jié)作用。此外，LINC01189與hnRNPF結合，通過泛素化促進hnRNPF降解。LINC01189與hnRNPF協(xié)同調控GC細胞的侵襲和遷移。另外，與正常胃組織相比，VAX2和hnRNPF在GC組織中均高表達，而LINC01189在GC組織中表達水平較低。本研究表明，VAX2的表達促進了胃癌的轉移，而LINC01189的表達抑制了胃癌的轉移，并且VAX2-LINC01189- hnrnpf軸在胃癌的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。
研究背景
胃癌(GC)是與腫瘤疾病相關的死亡率的重要因素。大約40%的胃癌患者發(fā)生轉移，只有大約5%的患者能存活5年。由于缺乏有效的治療方法，轉移性胃癌患者的管理具有挑戰(zhàn)性。因此，為了深入了解胃癌轉移的分子機制，識別參與胃癌轉移的關鍵基因至關重要。
長鏈非編碼RNA (lncRNAs)是長度超過200個核苷酸的轉錄物，但編碼蛋白質的能力有限或沒有。它們作為腫瘤抑制因子或致癌基因對腫瘤發(fā)生有重要影響。LINC00284是高表達的，被認為是腫瘤基因治療的潛在靶點。具體來說，lncRNA PAXIP1-AS1被HOXD9轉錄抑制，從而抑制GC細胞的增殖和轉移。此外，lncrna NEAT1和MALAT1被OCT4轉錄激活，促進肺癌進展。LINC01189是一種新發(fā)現的lncRNA，高度保守，存在于多種哺乳動物組織中。近期的研究表明，失調的LINC01189可能在肝細胞癌(HCC)和BC中具有預后意義。然而，LINC01189在GC細胞中的精確表達和功能機制尚不清楚。
異質核核糖核蛋白F (hnRNPF)是hnRNP家族的一員，參與基因表達和信號轉導，在包括胃癌在內的多種癌癥中發(fā)揮重要作用。研究表明，與正常組織相比，hnRNPF在GC組織中的表達升高。此外，研究人員發(fā)現hnRNPF在BC組織中顯著增加。重要的是，研究人員發(fā)現hnRNPF與lncRNA-UCA1相互作用，共同調節(jié)食管鱗狀細胞癌的惡性表型。然而，hnRNPF與LINC01189在GC中的表達關系研究甚少。
研究發(fā)現
在本研究中，研究人員觀察到與正常組織相比，GC組織中VAX2顯著上調，LINC01189顯著下調。此外，VAX2的過表達促進了GC細胞的增殖和遷移，而LINC01189的過表達抑制了GC細胞的增殖和遷移。此外，VAX2反式抑制GC細胞中LINC01189的表達。此外，LINC01189與hnRNPF結合，參與GC細胞的運動和侵襲。因此，VAX2-LINC01189-hnRNPF信號軸調控GC轉移。
在本研究中，生物信息學分析、western blotting和免疫組化分析結果顯示，與配對的正常組織相比，VAX2在GC組織中表現出顯著增加。此外，VAX2在GC細胞中的過表達增強了細胞的增殖和遷移。另外，VAX2過表達與分化、TNM晚期和淋巴結轉移陽性相關。這一發(fā)現與之前發(fā)表的研究一致，其中研究人員證明同源盒基因HOXD9促進GC細胞的發(fā)育和進展。這些結果提示VAX2可能作為一種致癌基因，促進了胃癌的發(fā)生和進展。
在本研究中，研究人員證明了VAX2在轉錄水平直接靶向LINC01189。結論來源于以下觀察:首先，VAX2和LINC01189在胃癌細胞中的表達呈負相關。其次，ChIP和熒光素酶報告實驗證明了VAX2與LINC01189啟動子的結合。第三，VAX2- re突變導致VAX2轉錄活性受阻。在胃癌細胞中，VAX2直接結合并抑制LINC01189啟動子。
在本研究中，LINC01189在胃癌細胞系和組織中顯著下調。此外，其表達與不良臨床病理特征顯著相關。功能實驗表明，LINC01189在體內外均能有效抑制胃癌細胞的生長和轉移侵襲，這與LINC01189作為抑癌基因的報道一致。研究人員觀察到VAX2的異位表達顯著增加了胃癌細胞的運動能力，而LINC01189過表達降低了VAX2過表達細胞的遷移能力。過表達LINC01189可抑制vax2介導的胃癌細胞遷移/侵襲，反之亦然。綜上所述，這些發(fā)現表明VAX2通過反式抑制LINC01189的表達來調節(jié)胃癌的轉移。
VAX2通過反轉錄抑制LINC01189的表達調控胃癌細胞的轉移
研究人員通過RNA下拉, MS和RIP實驗發(fā)現LINC01189可能與hnRNPF相互作用。此外，在蛋白質穩(wěn)定性和降解實驗中，LINC01189通過泛素化促進hnRNPF降解。另外，研究人員利用功能分析發(fā)現LINC01189降低了胃癌細胞的運動能力，而hnRNPF逆轉了LINC01189對胃癌細胞侵襲和遷移的抑制作用。因此，研究人員推測LINC01189和hnRNPF協(xié)同調節(jié)胃癌細胞的運動。免疫組織化學和原位雜交結果顯示，VAX2蛋白表達與hnRNPF呈正相關，而VAX2或hnRNPF蛋白表達與LINC01189表達呈負相關。這表明VAX2-LINC01189- hnRNPF軸調節(jié)胃癌進展。
研究結論
綜上所述，研究人員介紹了VAX2在胃癌發(fā)生、侵襲和轉移中作用的新的分子基礎。此外，VAX2通過轉錄抑制LINC01189促進人胃癌細胞的惡性表型。另外，LINC01189通過與hnRNPF結合并破壞其穩(wěn)定性來抑制胃癌細胞的遷移。因此，靶向VAX2-LINC01189-hnRNPF軸顯示出治療GC的巨大潛力。
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