山大齊魯研究團隊發(fā)現(xiàn)新型黑色素瘤治療方法
10月13日，山東大學齊魯醫(yī)院研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表題為“DSE inhibits melanoma progression by regulating tumor immune cell infiltration and VCAN”的研究論文，研究結果表明，黑色素瘤組織中的DSE水平顯著降低，并且DSE的高表達抑制了黑色素瘤細胞的生物活性。在機制方面，DSE通過調控抗腫瘤免疫細胞的腫瘤內浸潤VCAN的表達來抑制黑色素瘤的進展。因此，激活黑色素瘤組織中的DSE-VCAN軸望成為一種新的黑色素瘤治療方法。
研究背景
皮膚硫酸酯酶（DSE）是一種C5副甲胺酸酶，它在將軟骨硫酸酯（CS）轉化為皮膚硫酸酯（DS）中起著關鍵作用。CS/DS鏈通過調節(jié)生長因子、蛋白酶、細胞因子和趨化因子的運動和活性，對其功能的形成至關重要。
先前的研究顯示，在某些類型的癌癥中，如膠質瘤和鱗狀細胞癌，DSE通常在癌變過程中上調，并能夠調節(jié)癌細胞中的生長因子信號傳導。這些研究表明了DSE在腫瘤發(fā)生中的重要作用。然而，關于DSE在人類黑色素瘤中的表達和功能尚未報道。
黑色素瘤是具侵襲性和危險性的癌癥之一。這種癌癥常見的形式是皮膚黑色素瘤，它發(fā)生在皮膚上。受個體遺傳背景和紫外線輻射的影響，體細胞突變或基因缺陷的隨機積累導致正常的黑色素細胞變成惡性黑色素瘤。
黑色素瘤起初表現(xiàn)為徑向生長階段的病變，沿著表皮的淺層擴散。如果在這個早期階段被診斷出來，局部病變可以通過手術成功切除。然而，黑色素瘤可以迅速轉變?yōu)榇怪鄙L階段，它侵襲真皮，然后轉移至淋巴和遠處器官，如肺、肝臟和腦（分別為III期和IV期），而這些后期階段與中位5年生存率的顯著下降有關。因此，有必要探索導致黑色素瘤發(fā)展和轉移的分子機制，并發(fā)現(xiàn)其他治療靶點和生物標志物以提高患者的生存率。
DSE增強抗腫瘤免疫力
鑒于DSE對抑制腫瘤生長的強大能力我們推測它可能與抗腫瘤免疫的激活密切相關。基于TCGA黑色素瘤隊列數(shù)據(jù)的免疫浸潤分析顯示，DSE與腫瘤組織的免疫浸潤評分高度正相關。此外，DSE還與基質評分顯著正相關。CIBERSORT分析進一步發(fā)現(xiàn)，高DSE表達與CD8+T細胞、活化的CD4+記憶T細胞和M1巨噬細胞的浸潤呈正相關，與M2型巨噬細胞的浸潤呈負相關。
為進一步驗證結果，我們使用B16黑色素瘤細胞建立了小鼠皮下腫瘤模型，并通過流式細胞術進行分析。過表達DSE的黑色素瘤顯示出較慢的腫瘤生長和較低的腫瘤重量。此外，DSE的過表達顯著促進了CD4+和CD8+T細胞對腫瘤的浸潤。此外，DSE的過表達促進了CD8+T細胞中GZMB、TNF和IFNG等腫瘤殺手分子的過度表達，并抑制PD-1、TIM-3和LAG-3等抑制性分子的表達。
此外，我們收集了黑色素瘤患者的腫瘤組織進行免疫熒光染色。高表達DSE的腫瘤組織顯示較高水平的IFNG、GZMB和TNF表達。然而，DSE的表達與PD-1、TIM3和LAG3的表達呈負相關。這些結果表明，DSE通過促進免疫細胞的浸潤和免疫效應分子的表達來抑制黑色素瘤的進展。
研究結果
綜上所述，我們的結果表明，黑色素瘤組織中的DSE水平顯著降低，并且DSE的高表達抑制了黑色素瘤細胞的生物活性。在機制方面，DSE通過調控抗腫瘤免疫細胞的腫瘤內浸潤和VCAN的表達來抑制黑色素瘤的進展。因此，激活黑色素瘤組織中的DSE-VCAN軸望成為一種新的黑色素瘤治療方法。
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