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  “聯(lián)合治療”更“高效”！溫州醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌治療新藥
  
  2023-10-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，溫州醫(yī)科大學(xué)研究人員在國(guó)際期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Combination therapy with HSP90 inhibitors and piperlongumine promotes ROS-mediated ER stress in colon cancer cells”的研究論文，本研究中，研究人員評(píng)估了HSP90抑制劑與蓽茇酰胺聯(lián)合對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的抗腫瘤活性。研究人員發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑和蓽茇酰胺聯(lián)合治療在結(jié)腸癌細(xì)胞中表現(xiàn)出很強(qiáng)的協(xié)同作用。這些藥物通過促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、JNK激活和DNA損傷而協(xié)同作用。這個(gè)過程是由氧化應(yīng)激推動(dòng)的，氧化應(yīng)激是由活性氧積累引起的。這些研究提名蓽茇酰胺作為基于HSP90抑制劑的結(jié)腸癌聯(lián)合治療的有前景的藥物。
  
  研究背景
  
  結(jié)腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率正在上升。手術(shù)切除是治療結(jié)腸癌的主要方法，是早期結(jié)腸癌的優(yōu)選。然而，它并不適用于大多數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤。大多數(shù)結(jié)腸癌患者在一次被確診時(shí)已處于晚期。因此，化療在晚期結(jié)腸癌的治療中起著至關(guān)重要的作用。一些細(xì)胞毒性藥物，如伊立替康、奧沙利鉑和氟嘧啶，提高了晚期結(jié)腸癌患者的生存率。然而，全身副作用和耐藥限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。因此，迫切需要更有效的結(jié)腸癌治療方法。
  
  HSP90是一種分子伴侶，在細(xì)胞中促進(jìn)其底物蛋白的折疊和穩(wěn)定性。HSP90在許多癌癥中上調(diào)，這被認(rèn)為促進(jìn)了許多癌蛋白的成熟并促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。因此，HSP90被廣泛認(rèn)為是治療各種癌癥的有希望的靶點(diǎn)。許多HSP90抑制劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，一些藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中之一的Tanespimycin (17-AAG)是一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HSP90抑制劑，并在多種人類癌癥中顯示出臨床活性。然而，其溶解度差和生物利用度有限，限制了其在臨床試驗(yàn)中的有效性。迄今為止，由于療效有限，沒有一種HSP90抑制劑能滿足臨床需要，但與化療藥物或靶向藥物聯(lián)合使用時(shí)，其抗癌效果要強(qiáng)得多。
  
  活性氧(ROS)是有氧代謝的副產(chǎn)物。致癌刺激和代謝活動(dòng)的增加導(dǎo)致癌細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出比正常細(xì)胞更高的ROS水平，這使得癌細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激的影響。因此，控制癌細(xì)胞中的ROS水平可能是殺死這些細(xì)胞的有效策略。大量研究表明，輻射和一些臨床藥物可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。先前的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素可以增加結(jié)腸癌細(xì)胞的ROS水平并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，ROS的積累也參與了順鉑和硼替佐米的抗腫瘤活性。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員首先評(píng)估了PL和HSP90抑制劑在結(jié)腸癌細(xì)胞中的協(xié)同作用。如圖1A-L所示，HSP90抑制劑17-AAG和甘內(nèi)特西比以劑量依賴的方式降低結(jié)腸癌細(xì)胞的活力。值得注意的是，當(dāng)HSP90抑制劑與PL聯(lián)用時(shí)，生長(zhǎng)抑制作用更為明顯。根據(jù)聯(lián)合指數(shù)(CI)值分析，幾乎所有的聯(lián)用方法都能觀察到CI < 1的協(xié)同效應(yīng)，說明HSP90抑制劑與PL具有顯著的協(xié)同作用，并且17-AAG與PL的協(xié)同作用優(yōu)于甘內(nèi)特西比(圖1A-L)。因此，研究人員進(jìn)一步評(píng)估17-AAG與PL結(jié)合對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞集落形成能力的影響。如圖1M所示，N, 17-AAG與PL聯(lián)合使用導(dǎo)致菌落數(shù)量明顯下降。
  
  圖1：PL與HSP90抑制劑聯(lián)合使用可抑制細(xì)胞增殖
  
  研究人員進(jìn)一步探討了PL與17-AAG聯(lián)合使用對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的影響。如圖8A-C所示，17-AAG (10 mg/kg)聯(lián)合PL (5 mg/kg)比單獨(dú)治療更能抑制腫瘤生長(zhǎng)。主要器官的組織病理學(xué)分析顯示，聯(lián)合治療沒有引起任何明顯的毒性(圖8D)。丙二醛(MDA)是由于脂質(zhì)過氧化而產(chǎn)生的一種活性醛，是氧化應(yīng)激的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。的確，聯(lián)合治療組MDA水平明顯升高(圖8E)。同樣，研究人員檢測(cè)了JNK通路以及腫瘤組織中ATF4和CHOP的表達(dá)。與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，17-AAG聯(lián)合PL增加了JNK磷酸化以及ATF4和CHOP的表達(dá)(圖8F-J)。這些結(jié)果表明，17-AAG和PL聯(lián)合治療結(jié)腸癌是一種很有前景的治療方法。
  
  圖8：PL與17-AAG在體內(nèi)協(xié)同抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)
  
  研究結(jié)論
  
  本研究結(jié)果表明，PL可以通過誘導(dǎo)ROS生成來增強(qiáng)HSP90抑制劑的抗腫瘤作用。本研究為將HSP90抑制劑與現(xiàn)有的ROS誘導(dǎo)劑或物理治療相結(jié)合提供了一種有用的策略。此外，本研究確定了一種新的結(jié)腸癌治療組合。
  
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