ApoE4的遺傳變異被確定為阿爾茨海默氏病的主要危險(xiǎn)因素
大約四分之一世紀(jì)前，一種被稱為ApoE4的遺傳變異被確定為阿爾茨海默氏病的主要危險(xiǎn)因素-使人患神經(jīng)退行性疾病的機(jī)會(huì)增加多達(dá)12倍。
但是，目前還不清楚為什么ApoE4變體如此危險(xiǎn)。當(dāng)存在ApoE4蛋白時(shí)，蛋白質(zhì)淀粉樣β團(tuán)塊會(huì)在大腦中積聚。但是，單獨(dú)的這種團(tuán)塊并不會(huì)殺死腦細(xì)胞，也不會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的特征性癥狀，例如記憶力減退和混亂。
現(xiàn)在，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究表明，ApoE4的存在加劇了由阿爾茨海默氏癥相關(guān)蛋白tau的毒性纏結(jié)引起的腦損傷。在沒有ApoE的情況下，
研究結(jié)果表明，針對(duì)ApoE可以幫助預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病中存在的腦損傷，目前尚無有效的療法。
高級(jí)作者戴維·霍爾茨曼(David Holtzman)，醫(yī)學(xué)博士，安德魯·B·安德魯(Andrew B.)和格蕾琴·P·瓊斯(Gretchen P. Jones)教授，神經(jīng)病學(xué)系主任說：“一旦tau堆積，大腦就會(huì)退化?！薄拔覀儼l(fā)現(xiàn)，當(dāng)ApoE存在時(shí)，它會(huì)放大tau的毒性功能，這意味著如果我們能夠降低ApoE的水平，我們可能能夠停止疾病的進(jìn)程?！?/span>
這項(xiàng)研究于9月20日發(fā)表在《自然》雜志上。
阿爾茨海默氏病(65歲以上的人中有十分之一的人受到影響)是稱為tauopathies的疾病家族中常見的例子。該小組還包括困擾職業(yè)拳擊手和足球運(yùn)動(dòng)員的慢性外傷性腦病，以及其他幾種神經(jīng)退行性疾病。
為了發(fā)現(xiàn)ApoE變體對(duì)taopathies有什么影響，Holtzman和研究生Yang Shi及其同事研究了轉(zhuǎn)基因的小鼠，它們攜帶的人tau突變體易于形成有毒的纏結(jié)。
他們利用了缺乏自身ApoE基因版本或被人類ApoE基因的三種變體之一替代的小鼠：ApoE2，ApoE3或ApoE4。與大多數(shù)具有更常見的ApoE3變異的人相比，患有ApoE4的人罹患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，而患有ApoE2的人則可以預(yù)防這種疾病。
到老鼠9個(gè)月大時(shí)，那些攜帶人類ApoE變異體的老鼠已經(jīng)對(duì)大腦造成了廣泛的損害。對(duì)記憶至關(guān)重要的海馬和內(nèi)嗅皮層縮小了，充滿了死細(xì)胞的大腦充滿液體的空間也擴(kuò)大了。ApoE4小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的神經(jīng)變性，而ApoE2表現(xiàn)少。缺乏ApoE的小鼠幾乎沒有表現(xiàn)出腦損傷。
此外，與ApoE3小鼠相比，具有ApoE4的小鼠大腦中的免疫細(xì)胞能更強(qiáng)烈地激活與激活和炎癥相關(guān)的一組基因。來自缺乏ApoE的小鼠的免疫細(xì)胞幾乎沒有被激活。
Holtzman說：“ ApoE4似乎比其他變體造成更大的損害，因?yàn)樗l(fā)了更高的炎癥反應(yīng)，很可能是炎癥造成了傷害。”“但是當(dāng)tau聚集和積累時(shí)，所有形式的ApoE甚至ApoE2都在某種程度上有害。在這種情況下，較好的事情似乎是大腦中根本沒有ApoE?！?/span>
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