上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院發(fā)現(xiàn)調節(jié)胰腺癌治療的重要因子
7月31日，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳皓、蔣玲曦和沈柏用聯(lián)合在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Schwann cells regulate tumor cells and cancer-associated fibroblasts in the pancreatic ductal adenocarcinoma microenvironment”的研究論文，研究中PDAC組織微陣列（TMA）的免疫組織化學（IHC）染色顯示了腫瘤中雪旺細胞的位置。此外，整合的單細胞RNA測序（scRNA-seq）和基于微陣列的空間轉錄組學（ST）揭示了與雪旺細胞相鄰的腫瘤細胞和CAF的異質性。此外，體外和體內功能測定和藥理學抑制驗證了雪旺細胞的惡性和潛在機制。
研究背景
盡管過去幾十年癌癥研究的進步有助于許多類型癌癥的總生存期（OS）穩(wěn)步增加，但胰腺導管腺癌（PDAC）的預后仍然是所有癌癥中較差的（5年OS：8-10%）。缺乏可靠的早期診斷檢測和/或對輔助治療的耐藥性是導致PDAC預后不良的原因。PDAC的特征是致密的纖維化基質，由癌癥相關成纖維細胞（CAF），免疫抑制細胞，內皮細胞和神經細胞組成。CAF分泌熱帶因子和細胞外基質成分，導致一線化療反應率低。與CAFs相比，有限的研究已經研究了PDAC基質中的神經細胞。
除神經元外，神經病變的另一個關鍵組成部分是雪旺細胞，這是周圍神經中的主要細胞類型。值得注意的是，在人類和小鼠的胰腺上皮內瘤變（PanIN）病變周圍都可以檢測到雪旺細胞。盡管如此，雪旺細胞對胰腺的貢獻尚未得到探索。
此外，雪旺細胞還可以通過與巨噬細胞、肥大細胞、樹突狀細胞（DC）、髓源性抑制細胞（MDSC）和其他免疫細胞相互作用，在免疫抑制TME中發(fā)揮重要作用。盡管已經探索了雪旺細胞在癌癥進展中的作用，但雪旺細胞與TME的其他主要成分（尤其是PDAC中的CAFs）之間的潛在相互作用是有限的，雪旺細胞調節(jié)PDAC TME的機制尚未闡明。
研究進展
為了揭示 PDAC 中雪旺細胞的分布，泛神經標志物泛素 C 末端水解酶L1（PGP9.5）和三種傳統(tǒng)的雪旺細胞標志物、神經生長因子受體 （p75NRT）、S100 鈣結合蛋白B（S100β）和神經膠質原纖維酸性蛋白（GFAP），用于PDAC患者隊列（n = 187）的IHC染色和免疫熒光（IF）。雪旺細胞的標志物（p75NRT，S100β和GFAP）與PGP9.5共定位，表明胰腺內神經伴隨著雪旺細胞。組織學切片顯示，與非腫瘤組織相比，雪旺細胞在PDAC中富集。正如預期的那樣，雪旺細胞的胰腺內面積增加;這與PDAC預后較差有關（P = 0.02）;可作為OS的獨立預后因素（HR = 1.440，95%CI：1.029–2.015;P = 0.033）。使用蘇木精和伊紅（H&E）染色，我們觀察到雪旺細胞被基質細胞和腫瘤細胞包圍。來自癌癥基因組圖譜（TCGA）-PAAD隊列的大量RNA-seq數據的生物信息學分析顯示，上皮—間充質轉化（EMT）和癌相關成纖維細胞的顯著激活富集在腫瘤組織中，每個雪旺細胞特征的高表達，表明雪旺細胞可能與腫瘤細胞和成纖維細胞交流，促進PDAC的惡性進展。
TME中雪旺細胞蓄積的患病率及其臨床意義
研究意義
總之，目前的研究通過對單細胞水平的RNA測序、空間基因表達譜和組織學的綜合分析，揭示了神經基質生態(tài)位中腫瘤細胞和CAF的異質性。該研究進一步表明，雪旺細胞可以通過釋放MDK和IL-1α來誘導腫瘤細胞和CAF的惡性進展。未來，探索更多關鍵因子（如神經膠質細胞衍生的神經營養(yǎng)因子、神經生長因子和趨化因子）在塑造神經基質生態(tài)位中的作用將非常重要。我們希望我們的研究將為考慮雪旺細胞對TME中主要細胞的塑造的影響提供強有力的理由，并闡明針對雪旺細胞的個性化治療。
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