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  新加坡國(guó)立大學(xué)聯(lián)合深圳大學(xué)等團(tuán)隊(duì)開發(fā)新型納米顆粒助力乳腺癌光免疫治療
  
  2023-05-26 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元、沈陽(yáng)藥科大學(xué)孫進(jìn)、深圳大學(xué)王東及浙江海洋大學(xué)周英棠共同在國(guó)際知名期刊《Nature Communications》上發(fā)表題為“Gas therapy potentiates aggregation-induced emission luminogen-based photoimmunotherapy of poorly immunogenic tumors through cGAS-STING pathway activation”的研究論文，該研究揭示了通過(guò)激活環(huán)GMP-AMP合酶-干擾素基因刺激因子(cGAS-STING)通路的氣體療法的免疫佐劑特性，以增強(qiáng)基于聚集誘導(dǎo)發(fā)射(AIE)活性發(fā)光素(AIEgen)的光免疫療法。該研究研制了一種模擬病毒的中空介孔四硫化物摻雜有機(jī)二氧化硅，用于共包封AIEgen和羰基錳制備氣體納米佐劑。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌(TNBC)是一種常見的惡性實(shí)體瘤，有著較高的發(fā)病率和死亡率。TNBC的免疫抑制微環(huán)境嚴(yán)重限制了當(dāng)前免疫治療的效果。在過(guò)去的幾年里，越來(lái)越多的關(guān)于光療和納米技術(shù)的研究集中在影響癌癥治療的免疫系統(tǒng)上。光療是激光照射下消除腫瘤的一種有希望的方式，同時(shí)刺激免疫反應(yīng)，提高抗癌免疫力。然而，局部光療單藥治療不足以喚起持久而強(qiáng)大的腫瘤免疫原性來(lái)抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移和再挑戰(zhàn)。因此，迫切需要開發(fā)一種協(xié)同策略來(lái)放大光療介導(dǎo)的免疫激活，以用于免疫原性差的TNBC的光免疫治療。
  
  近年來(lái)，人們致力于通過(guò)基于納米材料的光療和氣體治療相結(jié)合的方法來(lái)消除腫瘤。例如，研究人員將生物相容性l -精氨酸作為NO供體加載到PCN-224中，以聯(lián)合PDT和NO氣體治療。激光照射后，供體l -精氨酸可與ROS和H2O2反應(yīng)生成擴(kuò)散范圍廣、半衰期長(zhǎng)的NO。在低氧微環(huán)境下，NO可以使癌細(xì)胞對(duì)PDT產(chǎn)生的ROS敏感，幾乎完全根除癌癥。然而，很少探索氣體治療的免疫刺激特性來(lái)輔助光免疫治療。
  
  基于納米藥物的cGAS-STING通路激活策略的發(fā)展深刻地改變了癌癥免疫治療。最近，一些DNA損傷藥物，如替尼泊苷、順鉑和奧拉帕尼(PARP抑制劑)，已經(jīng)顯示出能夠激活癌細(xì)胞中的cGAS-STING信號(hào)，誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，研究人員設(shè)計(jì)了一種納米激活劑，可以導(dǎo)致DNA存在于細(xì)胞質(zhì)中，并改善癌細(xì)胞中Mn2+的積累。該納米激活劑在全身循環(huán)中穩(wěn)定，激活后釋放阿霉素(Dox)和Mn2+，損傷DNA并增強(qiáng)cGAS-STING活性，從而促進(jìn)DC成熟和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)。在此，研究人員揭示了腫瘤微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的氣體治療在激活cGAS-STING通路方面的潛力。
  
  研究過(guò)程
  
  研究人員巧妙地合成了一種多功能的聚集誘導(dǎo)發(fā)射(AIE)活性發(fā)光劑(AIEgen)作為光診療劑。它具有強(qiáng)大的活性氧(ROS)和激光照射后產(chǎn)生的熱量，以及近紅外- ii (NIR-II)熒光信號(hào)，可實(shí)現(xiàn)PDT/PTT協(xié)同治療和NIR-II熒光成像(FLI)/光聲成像(PAI)/光熱成像(PTI)多模態(tài)成像。
  
  研究人員構(gòu)建了GSH/NIR順序啟動(dòng)氣體納米佐劑，并具有AIEgen介導(dǎo)的PDT/PTT協(xié)同治療和腫瘤特異性擴(kuò)增的H2S/CO/Mn2+生成，從而有效地入侵癌細(xì)胞并顯著激活cGAS-STING通路，用于免疫原性較差的三陰性乳腺癌治療。
  
  四硫化物橋接模擬病毒的中空介孔二氧化硅(tvHMS)被設(shè)計(jì)成裝載AIEgen和羰基錳(Mn2(CO)10，縮寫為MnCO)。腫瘤積聚后，病毒狀表面通過(guò)刺突表面輔助粘附幫助氣體納米佐劑更有效地侵入癌細(xì)胞。過(guò)表達(dá)的GSH進(jìn)入癌細(xì)胞后，可以破壞四硫鍵，啟動(dòng)納米組裝的分解，導(dǎo)致腫瘤特異性可控的藥物釋放，通過(guò)GSH消耗放大PDT，產(chǎn)生H2S。在近紅外激光照射下，基于AIEgen的PDT/PTT協(xié)同治療可原位激活前藥MnCO生成Mn2+和CO24。H2S和CO均刺激腫瘤細(xì)胞線粒體功能障礙，誘導(dǎo)mtDNA在細(xì)胞內(nèi)釋放，顯示參與cGAS-STING通路的免疫佐劑特性。
  
  此外，Mn2+是一種強(qiáng)大的cGAS激活劑，可增強(qiáng)STING介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和DCs中的I型IFN應(yīng)答，涉及STING、TBK1和干擾素調(diào)節(jié)因子3 (IRF-3)磷酸化。之后，IFN-β表達(dá)水平提高，這有助于DC成熟和交叉引物抗癌T細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)性免疫反應(yīng)。因此，在各種小鼠腫瘤模型中，TNBC的抑制、有效的遠(yuǎn)端腫瘤抑制以及對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和再挑戰(zhàn)的有效抵抗都得到了清楚的體現(xiàn)。
  
  氣體納米助劑的制備及生物學(xué)功能
  
  研究意義
  
  總之，該研究通過(guò)將AIEgen和MnCO封裝到模擬四硫化物病毒的空心介孔二氧化硅中，制備了GSH/NIR順序引發(fā)的氣體納米佐劑。這種四硫化物摻雜的病毒模擬物和GSH/NIR順序啟動(dòng)的氣體納米佐劑為提高免疫原性差的腫瘤治療的光免疫治療效力鋪平了道路。
  
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