廈門大學劉文團隊再發(fā)文 聯(lián)合生命科學學院共同揭秘乳腺癌治療新靶點
繼4月3日廈門大學劉文/葉峰團隊發(fā)文揭示一種環(huán)狀RNA促進ERα陽性乳腺癌進展的新機制后，4月12日，廈門大學藥學院劉文教授團隊又與生命科學學院歐陽高亮教授研究團隊合作，在 《Cell 》子刊 《Developmental Cell》 上發(fā)表了題為“ER-localized JmjC domain-containing protein JMJD8 targets STING to promote immune evasion and tumor growth in breast cancer ”的研究成果。該研究揭示了一種定位于內質網 (ER) 的JmjC 結構域蛋白 JMJD8，通過干擾STING-TBK1的相互作用抑制下游I型干擾素信號通路激活，促進腫瘤免疫逃逸的功能和分子機制。同時發(fā)現抑制JMJD8能有效增強化療和免疫檢查點抑制劑對乳腺癌的治療效果。該研究成果為乳腺癌治療提供了新的治療靶點和聯(lián)合用藥策略。
研究背景
干擾素基因刺激蛋白（STING，也稱為 TMEM173、MPYS 和 MITA） 介導的I 型干擾素(IFN)信號通路已被證明在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關鍵作用。在這里，研究人員證明了一種內質網 (ER) 定位的 JmjC 結構域蛋白 JMJD8 抑制 STING 誘導的 I 型 IFN 反應，從而促進免疫逃避和乳腺腫瘤發(fā)生。
從機制上講，JMJD8 與TBK1競爭與 STING 結合，阻斷 STING-TBK1 復合物形成并限制 I 型干擾素和干擾素刺激基因 (ISG) 表達以及免疫細胞浸潤。JMJD8的敲除提高了化療和免疫檢查點療法在治療人和小鼠乳腺癌細胞衍生的植入腫瘤中的功效。臨床相關性突出表現在JMJD8在人乳腺腫瘤樣品中高度表達，其表達與I型IFN和ISGs以及免疫細胞浸潤呈負相關。
總的來說，研究發(fā)現 JMJD8 調節(jié) I 型 IFN 反應，靶向 JMJD8 會觸發(fā)抗腫瘤免疫。
研究過程
研究團隊通過針對含有 JmjC 結構域的去甲基化酶家族的 siRNA 篩選，將 JMJD8 鑒定為 STING 誘導的 I 型 IFN 激活的阻遏物。證明了 JMJD8 是一種 ER 跨膜 (TM) 蛋白，其正確定位取決于信號肽 (SP) 和 TM 域 (TMD)。它通過與 TBK1 競爭與 STING 的 C 末端結合來抑制 STING 誘導的 I 型 IFN 和 ISG。JMJD8 敲低觸發(fā)抗腫瘤 T 細胞免疫并抑制體內乳腺癌細胞生長。
進一步，研究團隊通過小鼠成瘤模型證明敲低JMJD8激活I型干擾素信號通路促進了CD8+ T細胞的免疫浸潤，進而提高了化療藥物Etoposide和免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1抗體的抗腫瘤效果。JMJD8的臨床相關性突出表現在JMJD8在乳腺癌中高表達，其表達與I型IFN和ISG以及免疫細胞浸潤呈負相關。
模式圖：乳腺癌中高表達的JMJD8通過抑制STING-TBK1復合物從而抑制I型干擾素信號通路和抗腫瘤免疫反應，終促進腫瘤生長
研究意義
綜上，該研究揭示結構域蛋白 JMJD8，能夠促進腫瘤免疫逃逸。同時，研究發(fā)現JMJD8能有效增強化療和抑制劑對乳腺癌的治療效果。該研究成果為乳腺癌治療提供了新的治療靶點和聯(lián)合用藥策略。
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