我國科學(xué)家撥開阿爾茨海默癥治療迷霧
被稱為“記憶橡皮擦”的阿爾茨海默癥（AD），至今缺乏有效治療藥物，問題出在哪兒？是科學(xué)界對它的現(xiàn)有認知有偏差嗎？是否需要“轉(zhuǎn)向”？當全球?qū)W術(shù)界處于困惑時，來自上?？茖W(xué)家的一篇論文撥開迷霧，為AD治療與藥物研發(fā)指明了方向。昨天深夜，國際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》發(fā)表了這篇具有里程碑意義的論文。
為找AD病因，論文通訊作者陳椰林2015年回國后來到位于張江的中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉中心，心無旁騖地堅持了六年。這是他六年來在這一研究方向上發(fā)表的一篇論文。“在阿爾茨海默癥這類未被滿足的醫(yī)療需求中，蘊藏著許多重要科學(xué)問題，需要我們潛心去揭開謎底?！?/span>
99%散發(fā)性AD與1%家族遺傳AD，病因一致嗎？
阿爾茨海默癥之所以造成老年人大腦認知記憶能力衰退，是因為大腦中淀粉樣斑塊累積越來越多。清除淀粉樣斑塊，也是過去幾十年AD治療與藥物研發(fā)的主流策略。但殘酷的現(xiàn)實是，在百億計的研發(fā)投入后，人類仍沒有開發(fā)出有效的AD治療藥物——現(xiàn)有藥物或僅能暫緩疾病進程，或毒副作用較大。因此，學(xué)術(shù)界對這一策略的質(zhì)疑越來越多。
“或許，我們對AD機理的認識就是錯的？”這個問題也困擾著多年從事腦疾病藥物研發(fā)的陳椰林。抱著“要從源頭上弄明白”的想法，他從美國來到上海，在中科院生物化學(xué)與交叉中心建立起實驗室，開始了抽絲剝繭般的探尋。
“僅約占1%的家族遺傳性AD患者早在40歲左右就會發(fā)病，而99%左右的散發(fā)性AD患者發(fā)病則在70歲之后?！标愐纸忉?，在大腦中，γ分泌酶是一把鋒利的“剪刀”，可以對淀粉樣蛋白前體進行“裁剪”生成淀粉樣蛋白。如果剪切發(fā)生異常，就會加速產(chǎn)生淀粉樣蛋白，而若清理不及時，就會產(chǎn)生淀粉樣斑塊。這些斑塊在腦細胞內(nèi)外累積多了，就會造成腦細胞死亡，從而導(dǎo)致阿爾茨海默癥。
目前，科學(xué)家已經(jīng)知道，家族遺傳性AD患者或是淀粉樣蛋白前體的基因發(fā)生突變，或是γ酶“剪刀”基因出現(xiàn)變異。而散發(fā)性AD患者的較大風(fēng)險因子卻是一種名為E4的載脂蛋白。
學(xué)界較大的質(zhì)疑在于，目前的“清除淀粉樣斑塊”策略，來自于家族遺傳性AD的研究，它是否適用于散發(fā)性AD患者？這是不是導(dǎo)致AD治療與新藥研發(fā)失敗的“罪魁”？
“所以，弄清這兩種AD致病機理之間的關(guān)系，就成了撥開迷霧的關(guān)鍵?！标愐终f，這個問題看似簡單，其實非常復(fù)雜。因為γ酶這把“剪刀”能“剪切”100多種分子，載脂蛋白E4也“身兼多職”。于是，理清這團亂麻就成了他這六年來重要的任務(wù)。
清除淀粉樣斑塊，AD藥物研發(fā)策略沒有錯
功夫不負有心人，經(jīng)過無數(shù)次峰回路轉(zhuǎn)，陳椰林終于發(fā)現(xiàn)，原來兩種AD有著相通的致病機理，淀粉樣斑塊也是引起散發(fā)性AD的致病機理。
中科院生物化學(xué)與交叉中心主任袁鈞瑛教授認為，這一發(fā)現(xiàn)闡明了兩種不一樣的阿爾茨海默癥的內(nèi)在聯(lián)系，對解決目前學(xué)界的爭議有很大幫助，也為AD治療與藥物研發(fā)指明了方向?！渡窠?jīng)元》雜志審稿人表示，這項工作“將引發(fā)該領(lǐng)域?qū)Ξ斍瓣P(guān)于γ分泌酶及其在AD中作用的重新思考”。
已有研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E4還有兩個非常相似的異構(gòu)體“兄弟”：載脂蛋白E2和E3。正常人一般攜帶E3，如果攜帶有E2，患AD的風(fēng)險就會顯著降低。人群中約有14%攜帶有E4，若一個人基因中帶有兩個E4拷貝，罹患AD的風(fēng)險則會飆升十倍。
這“三兄弟”的差別只有1-2個氨基酸，為何會對AD有如此不同的影響？陳椰林研究團隊發(fā)現(xiàn)，原來E2對γ酶“剪刀”具有較強的抑制性，這使得淀粉樣斑塊無從產(chǎn)生，而E3的抑制能力稍弱，E4則對γ酶完全沒有抑制能力。
“這樣一來，我們可以清楚地看到，兩種AD的致病機理從本質(zhì)上是一致的。”陳椰林說，這意味著清除淀粉樣斑塊的治療策略沒有錯，但清除斑塊的路徑卻可以見仁見智。
在實驗中，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，如果用化學(xué)小分子直接抑制γ酶“剪刀”，可能引起較大毒副作用，而載脂蛋白E卻能精準地只對在腦細胞區(qū)域活動的γ酶“剪刀”起作用。“在小鼠體內(nèi)，我們看到它們直奔目標而去，非常專一?！标愐终f，這或許可為AD藥物研發(fā)提供更好的靶標方向，因為現(xiàn)有藥物只能清除腦細胞外的淀粉樣斑塊，而載脂蛋白卻能進入細胞，清除細胞內(nèi)同樣有毒性的淀粉樣蛋白。
六年厚積薄發(fā)，產(chǎn)出高質(zhì)量成果
八年前，在陳椰林選擇去哪里做研究時，袁鈞瑛提出的“要潛心于未被滿足的醫(yī)療需求的基礎(chǔ)研究”吸引了他。目前全球有超過5000萬AD患者，因AD死亡人數(shù)逐年上升，甚至有超過傳染病、腫瘤等疾病的趨勢。通過基礎(chǔ)研究，從根本上解答AD的致病機理，將可為AD治療帶來無法估量的巨大影響。
來到隸屬于中科院上海有機所的交叉中心后，這里嚴謹而寬松的學(xué)術(shù)氛圍，讓陳椰林感到自己作出了“幸運的選擇”。為了讓優(yōu)秀年輕科學(xué)家心無旁騖做研究，袁鈞瑛默默承擔了許多壓力。她認為，人才引進之后，就要選擇信任，“只有他們自己樂于探索，才能真正產(chǎn)出優(yōu)秀成果”。交叉中心每兩周開一次研究組長例會，會上，大家都會聊自己的研究進度，也會七嘴八舌相互提問、給建議。
“在這種氛圍下，沒有人會想要‘躺平’?！标愐终f，經(jīng)過前期積累，高質(zhì)量論文將會持續(xù)產(chǎn)出，他希望這些基礎(chǔ)研究成果可以在推進新藥研發(fā)的道路上盡快發(fā)揮作用。
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