Science子刊:重振疲勞T細胞 改善癌癥免疫治療
發(fā)表在《SCIENCE IMMUNOLOGY》上的一項研究“Tumor microenvironmental signals reshape chromatin landscapes to limit the functional potential of exhausted T cells”中,研究小組分析了T細胞在黑色素瘤小鼠模型中從早期到終末衰竭的分子特征。出人意料的是,科學家們發(fā)現(xiàn)即使是末端疲憊的T細胞也能保留一些再次發(fā)揮作用的能力,并確定了克服疲憊的方法,為癌癥免疫治療開辟了潛在的新途徑。
研究背景
要知道,在與癌癥的斗爭中,T細胞可能會變得疲憊,不能進行正常工作。衰竭的早期階段有時可以用免疫治療藥物逆轉,但是一旦T細胞變得太疲憊,人們就認為這種狀態(tài)是不可逆的。然而,匹茲堡大學和UPMC研究人員的新研究表明,即使是疲勞的T細胞也可以復活。
“人們認為終耗盡的T細胞失敗的一個潛在原因,可能是沒有從疲勞狀態(tài)回來。”Amanda Poholek博士說,“但在合適的情況下,即T細胞的休息版本,我們證明他們是可以回來的。這一發(fā)現(xiàn)在免疫治療方面具有令人難以置信的可能性?!?/span>
隨著時間的推移,抗腫瘤 T 細胞可能會進入衰竭的早期階段,這是一種類似祖細胞的細胞,終分化成功能不佳、終衰竭的細胞。雖然目前的癌癥免疫療法可以成功地逆轉這些祖細胞的衰竭,給 T 細胞新的能量以攻擊癌細胞,但那些終末期衰竭的細胞往往對這種療法沒有反應。
研究進展
Greg Delgoffe博士說“為了將免疫療法的前景帶給更多的癌癥患者,我們需要更多地了解T細胞為什么會失?。俊睘榱藢崿F(xiàn)這一目標,研究團隊深入研究了具有侵襲性黑色素瘤的小鼠中早期和終末耗盡的T細胞。他們分析了細胞的表觀基因組——附著在 DNA 上并控制基因表達的可遺傳分子標記。
“我們原本期望發(fā)現(xiàn)耗盡的T細胞表觀基因組受損是無法修復的,它們一去不復返?!盤oholek說,“但是我們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)這些細胞有恢復的潛力?!痹诮K末期耗盡的細胞中,大部分DNA具有開放結構,這表明這些區(qū)域應該有活性基因表達。然而,這些區(qū)域的基因沒有被打開,這表明其他東西抑制了基因表達。
為了完全激活,T細胞有兩個開關:T細胞受體和共刺激信號。研究人員發(fā)現(xiàn),終耗盡的T細胞沒有足夠的共刺激。當他們使用一種抗體與一種叫做 4 - 1 BB 的共刺激受體結合時,基因表達增加,增強了 T 細胞的活性。另一個關鍵發(fā)現(xiàn)是,在腫瘤微環(huán)境中常見的低氧或缺氧會導致終末耗盡的T細胞中的基因表達受損。當研究人員重新編程T細胞以抵抗缺氧時,它們分化成功能更強的狀態(tài)。
研究意義
“疲憊的T細胞具有功能所需的功能,但腫瘤環(huán)境是為它們失敗而設置的,”Delgoffe解釋說。耗盡的T細胞具有必要的功能,但腫瘤環(huán)境是為了讓它們失敗而建立起來的。通過恢復氧氣或改善共同刺激,我們可以充分發(fā)揮這些細胞的全部潛力,并有可能獲得一個功能正常,健康的免疫系統(tǒng)。
研究人員說,靶向終末期耗盡的T細胞進行免疫治療的新方法可能包括靶向缺氧或共刺激途徑的藥物,或工程抗衰竭的CAR-T細胞。
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