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  研究人員開發(fā)新方法糾正致病基因突變讓基因治療更安全
  
  2021-06-02 來源：學術(shù)經(jīng)緯
  
  
  
  學術(shù)期刊《細胞》近日在線發(fā)表了一篇重要論文，由麻省理工學院（MIT）McGovern大腦研究所講席教授、美國人文與科學院院士馮國平教授領(lǐng)銜的研究團隊，意外發(fā)現(xiàn)一種分子可以極大增加CRISPR基因編輯工具的效率，在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一種新的基因編輯技術(shù)，可用于研究和改變致病基因突變。
  
  “這一技術(shù)進步能夠用于加速建立動物疾病模型，更重要的是，開辟了一種全新的方法來糾正致病突變。”馮國平教授評論。
  
  馮國平教授團隊致力于研究神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的發(fā)生機制，為此他們創(chuàng)建了多種動物模型，把導致人類疾病的基因突變導入動物體內(nèi)，并使得基因突變可以繼續(xù)傳給下一代。
  
  基因編輯工具CRISPR的應(yīng)用為這類動物疾病模型的創(chuàng)建帶來了很大幫助。一種方法是向小鼠胚胎注射基因編輯工具以及攜帶了特定突變的DNA片段。CRISPR可以靶向目標基因的特定序列進行剪切，然后用注入的DNA片段“修復”斷裂的DNA鏈。
  
  然而，研究人員指出，利用這種方法構(gòu)建疾病模型仍然可能需要好幾個月甚至幾年時間，造成效率低下的原因是，許多處理過的細胞根本沒有發(fā)生研究人員想要的DNA序列變化，變化只發(fā)生在兩個基因拷貝中的其中一個。但對于大多數(shù)基因來說，一個細胞里包含了分別來自母親和父親的兩個基因拷貝。
  
  為了提高基因編輯過程的效率，在這項研究中，馮國平教授團隊起初設(shè)想了在標準的CRISPR基因編輯工具中添加一種DNA修復蛋白RAD51，以便讓目標細胞——小鼠的受精卵如愿產(chǎn)生想要的基因變化。
  
  研究人員針對自閉癥相關(guān)基因Chd2進行了測試，將一個點突變插入該基因。結(jié)果令人驚訝：被正確編輯的胚胎在總體比例上保持不變，但其中兩條染色體上都進行了所需基因編輯的比例明顯提高，甚至可達到100%。后續(xù)在其他基因上進行的測試產(chǎn)生了相同的結(jié)果。
  
  “通常來說，同時編輯兩條染色體非常罕見，”這項研究的作者Jonathan Wilde博士解釋說，“加入RAD51后的編輯比例之高令人震驚?！?/span>
  
  于是，研究團隊轉(zhuǎn)而專注于研究RAD51在基因編輯中的作用。他們經(jīng)過巧妙的實驗驗證，發(fā)現(xiàn)RAD51之所以能夠增強基因編輯，與一種被稱為“同源間修復”（IHR，interhomolog repair）的DNA修復過程有關(guān)，指的是一對染色體中，一條染色體會以另一條染色體為模板，來修復斷裂的DNA。相比之下，目前標準的基因治療策略通常依賴于同源定向修復（HDR，homology-directed repair），也就是把注入的外源DNA片段作為修復模板。
  
  ▲研究示意圖：添加RAD51顯著增加了同源間修復的比例（圖片來源：參考資料[1]）
  
  “先前關(guān)于IHR的研究顯示，大多數(shù)細胞中的IHR效率是非常低的，”Wilde博士說，“我們發(fā)現(xiàn)，IHR可以在胚胎細胞中更穩(wěn)定地發(fā)生，并且被RAD51增強。這意味著，隨著更加深入地理解哪些因素讓胚胎允許這種類型的DNA修復，我們可以設(shè)計出更安全、更有效的基因療法?！?/span>
  
  “基于HDR的策略仍然存在效率低的問題，并且還有在整個基因組中發(fā)生不必要的整合外來DNA的風險，”馮教授補充說，“而IHR有潛力克服這些問題，因為它依賴天然的細胞通路和患者自身的正常染色體來糾正有害突變?！?/span>
  
  這支研究團隊后續(xù)還在尋找其他可以刺激IHR的DNA修復相關(guān)蛋白，深入了解IHR機制，應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)出讓基因治療更安全的方法。
  
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