在癌癥“流氓”的基因突變庫中，TP53是較受歡迎的存在之一。
這是癌癥中常見的基因突變，可以在多個腫瘤類型里發(fā)生，平均突變頻率約為42%。TP53的研究者已證實，該基因如果發(fā)生突變，腫瘤往往更具侵襲性，預(yù)后較差。比如說，在急性髓系白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中，TP53突變的存在通常預(yù)示著化療的作用有限，并且很可能在干細胞移植后復(fù)發(fā)；TP53突變的非小細胞肺癌生存期也較短。
如果把癌細胞比作是破損、失常的機器，那么致癌基因就像是卡住的油門（如EGFR、ALK、KRAS），失活的癌癥抑制基因則是失靈的剎車（如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN）。TP53是一種癌癥抑制基因，它能阻止細胞肆意生長和分裂。當(dāng)TP53由于突變而被失活時，阻止癌癥生長的關(guān)鍵剎車開始打滑。這種工作基因的關(guān)閉被稱為“功能缺失型”。
TP53基因上可能有發(fā)生突變的“熱點區(qū)域”，但這些突變在血液腫瘤中的作用卻各不相同。近日，《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇論文中，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，實際發(fā)生的是一種分子競爭。在這種競爭中，基因的突變拷貝破壞了正常的拷貝，這種現(xiàn)象被稱為顯性負作用。
丹娜法伯癌癥中心醫(yī)學(xué)腫瘤系主任Benjamin Ebert博士說：“骨髓惡性腫瘤患者面臨的不良預(yù)后，促使我們?nèi)ヌ剿鬟@個問題。通過了解癌細胞中TP53突變的后果，我們有望設(shè)計出更有效的治療方法。”
盡管TP53是一種抑癌基因，但并不典型。TP53內(nèi)的絕大多數(shù)突變發(fā)生在“熱點區(qū)域”，并使p53蛋白發(fā)生變化（p53是由該基因編碼的蛋白質(zhì)）。然而，大多數(shù)其他抑癌基因的突變都會使基因失去活性，阻止蛋白質(zhì)的生成。
這一奇怪的現(xiàn)象使得許多研究人員推測TP53的熱點區(qū)域突變實際上創(chuàng)造了一種“功能獲得型”，而不是“功能缺失型”。突變的p53蛋白與其他蛋白勾結(jié)，共同促進癌癥生長。另一些研究人員認為是“顯性負作用”的影響，TP53的突變體逐漸削弱了正?；蛞种萍毎至训哪芰?。
這些理論中，究竟哪個是正確的呢？研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，創(chuàng)建了6種常見的TP53突變?nèi)祟惏籽〖毎?。通過三種不同的分析技術(shù)，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)突變導(dǎo)致功能增強的證據(jù)。不過，對突變的p53蛋白進行篩查發(fā)現(xiàn)，這些蛋白通過顯性負作用對p53的功能造成了嚴重的破壞。這些發(fā)現(xiàn)在動物模型和人類AML患者的臨床數(shù)據(jù)中得到了證實。
這是一個全新的發(fā)現(xiàn)，對于研發(fā)TP53突變型AML和MDS的新療法至關(guān)重要。
好醫(yī)友提醒：TP53基因是“人體的衛(wèi)士”，減少刺激其突變的因素有助于防癌，例如戒煙、不吃發(fā)霉的食物等。研究表明，肺癌中TP53突變與吸煙有關(guān)，食物中的黃曲霉素也會導(dǎo)致TP53的突變。
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